中药抗动脉粥样硬化作用机理研究进展

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是严重危害人类健康的常见病和多发病，5000年前埃及木乃伊的动脉中就已发现粥样硬化性病变。其发生机制涉及脂质代谢障碍，血管内皮细胞损伤，单核细胞迁移并分化为巨噬细胞，平滑肌细胞从中膜迁移至内膜并增殖，泡沫细胞的形成，细胞坏死和脂质沉积等许多过程。最新研究表明其病变过程主要与血管内皮细胞功能失调、大量平滑肌细胞增殖与迁移、纤溶减弱、炎症和氧化加强等因素有关。研究发现中药在防治AS方面具有特别的优势，现对其近几年的研究综述如下。 　　 　　1 中药治疗动脉粥样硬化的机制 　　 　　冠状动脉粥样硬化使血管腔阻塞，导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，属于中医胸痹范畴。其病因与寒邪内侵，饮食不当，情志失调，年迈等有关，其病位在心，但与脾肾有关，其病机属本虚标实，本虚为阴阳气血的亏虚，标实为阴寒、痰浊、血瘀交互为患。 　　1．1作用机理；有研究认为中医证的本质是信号分子网络紊乱，从现代医学研究中可看出中药复方物质基础的本质是化学成分组合，作用机理的核心是信号分子组合。现在的研究表明中药复方的作用方式是多靶点、多层次的整体调节方式，复方中药的药理作用和作用机理是复方中药中众多的有效分子组合对机体生物分子网络进行调节的结果，是通过化学成分组合影响到信号分子组合，使紊乱的信号分子网络恢复平衡，从而达到治疗中医的证和相关疾病的作用和效果。 　　1．2研究现状；有学者从动脉粥样硬化发生、发展过程的病理基础角度，总结了炎性反应在动脉粥样硬化形成早期、进展期、成熟期、破裂期的重要作用，并提出了从抗炎角度研究、筛选、治疗动脉粥样硬化中药的思路和方法也有人从调脂作用、抗氧化作用、对动脉壁细胞的直接作用、血管平滑肌细胞增殖的抑制作用、对细胞因子和生长因子的作用、对凝血纤溶系统作用、钙拮抗作用等方面进行了中药治疗研究。 　　 　　2　治疗动脉粥样硬化的中药制剂研究 　　 　　2．1护脉胶囊：护脉胶囊由淫羊藿、补骨脂、骨碎补等补肾中药组成。每粒胶囊含0.35g浸膏粉(相当于6.3g生药)。改善自觉症状有效率为70％。对血脂的影响，以降低甘油三酷最为显著，且提高高密度脂蛋白及其亚组分的血清含量，故对抗动脉粥样硬化因子有保护作用，对循环免疫复合物有明显降低及提高补体c3的作用。 　　2．2活血通脉胶囊：活血通脉胶囊由水蛭为主研制而成，其中水蛭素是由65个氨基酸组成的多肽，有抗凝作用。该药4粒／次，3次／天，4周为1个疗程。经治疗高血脂40例，患者在治疗后总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白等指标均有显著降低(P<0.05)，而高密度脂蛋白无明显变化。 　　2．3穿心莲黄酮糖衣片：34例脑动脉硬化患者，口服穿心莲黄酮糖衣片1个月，观察用药前后患者的临床效果和6KPGFla、TXBz、GMPl40、ET、TPA、PAI的变化。结果表明：①提示疗效显著13例，占38％，有效15例，占44％，总有效率为82％；②用药后血浆TXB2、GMP140、PAl／TPA水平明显降低(p均<0.05)；③用药后血浆ET有一定降低，TPA有一定升高但均不显著(P>0.05)，血浆6KPGFIa、PAI水平无变化。提示穿心莲黄酮具有良好的抗血栓、促进纤溶作用。并可能有一定舒张血管作用，对脑动脉硬化具有良好的治疗作用。 　　2．4复方丹参方：复方丹参方是治疗心血瘀阻型冠心病的常用中药复方，该方由丹参、三七和冰片三味中药组成，已经分离的化学成分约有100种，活血化瘀有效成分主要包括；①丹参的丹参酚酸类，如丹参素、原儿茶醛、咖啡酸及丹酚酸A、B、C等；②丹参酮类，如丹参酮HA、丹参酮及隐丹参酮等；③来自三七中的皂甙类，如人参皂甙RgI、RbI及三七皂甙R1等和黄酮类；④还有来自冰片的龙脑和异龙脑等。 　　 　　3　复方丹参方治疗动脉粥样硬化的作用途径 　　 　　3．1信号分子网络路径：药代动力学研究结果表明，丹参素和原儿茶醛可经肌肉和胃肠道吸收入血。隐丹参酮口服吸收较差或吸收后迅速被肝脏转化，一部分首先转化为丹参酮IIA，后者进一步被羟化代谢为含羟基代谢物，并结合内源物使极性增大而利于排出。 　　分子药理学的研究表明复方丹参方可通过影响基因的表达调控达到治疗作用。如：首先，丹参可抑制血管内皮细胞和粒细胞表达CD11b、ICAM-1、E-selectin等粘附分子，抑制血管平滑肌细胞表面CD54等粘附分子表达，降低血小板膜粘附分子CD41、CD62P、和P_选择素的表达，以及丹参酮可以抑制心肌细胞一un基因的表达等。 　　其次，复方丹参方及其单体组合可以抑制血管平滑肌细胞中G蛋白偶联受体、蛋白激酶C、钙／钙调蛋白依赖蛋白激酶，进而减少基质金属蛋白酶MMP9的表达，同时通过减少氧化、炎症、基质降解相关蛋白的产生和促进细胞周期相关蛋白P53、P21的表达来减轻TNFa对血管平滑肌细胞的损伤。第三，对复方丹参方的主要成分人参皂苷RgI的研究发现，复方丹参方中的人参皂苷RgI可通过作用于TNFa损伤的血管内皮细胞的基因和蛋白表达谱，升高血管内皮细胞内NO的水平，抑制血管内皮细胞内粘附分子ICAM1、VCAM1、E-selectin的表达，促进纤溶系统中PAL-1的产生，减少生长因子VEGF、bFGF、EGF、TGF-B1的产生等环节，减轻TNFa对血管内皮细胞的损伤。 　　3．2信号分子网络靶点：纤维蛋白原作为冠心病的独立危险因素，在冠状动脉粥样硬化斑块中和AS患者血中表达增高，并且其表达量随临床严重程度的加重而增加。研究结果表明冠心病患者血浆中纤维蛋白原的水平升高，服用复方丹参后纤维蛋白原水平降低。 　　端粒酶是细胞毒性淋巴细胞分泌的一种颗粒，在冠心病中介导细胞免疫反应引起血管内皮细胞凋亡，加重内皮损伤而促进冠状动脉粥样硬化。有研究表明，复方丹参片可以减少端粒酶的产生而减轻内皮损伤。 　　 　　4　结语 　　 　　动脉粥样硬化是一个多环节、多反应的病理生理过程，所以治疗就应当多环节、多靶点、多效应。近几年，中药制剂在这方面以复方丹参方为代表显示出优势，从信号分子网络路径认识发病机制，并从信号网络路径研究中药治疗AS的作用机理是引起了医学界的重视，并为心脑血管病的治疗提供了新的思路。