芳烃的硝化，一个廉价硝酸盐室温就搞定！不再需要用浓硝酸和浓硫酸了，附实验操作！

Original 分子合成社 分子实用合成 2024年07月16日 21:01

 

背景介绍

目前，在工业上，通常需要使用大量过量的浓硝酸和浓硫酸（或三氟乙酸酐）混合物的“混合酸”方法（下图a），这也是许多合成有机化学家在研究实验室中需要硝化底物时的首选方法，也是小编的首选方法。然而，由于其苛刻的反应条件，这种方法存在几个严重的缺陷，例如选择性差、官能团耐受性有限以及潜在的环境危害。这些年也开发了一些其它的硝化方法，但都不是很实用，例如：过渡金属催化的交叉偶联、C(sp2)−H硝化、芳香硼酸和羧酸的ipso-硝化反应、芳香叠氮化物和苯胺的ipso-氧化。此外，还开发了各种有机O-硝基和N-硝基型化合物（下图b）作为新的硝化源，以在更温和的反应条件下提供更可靠的硝化方案。这里面小编就使用过四氟硼酸硝，大家也可以尝试该试剂。

本期小编就给大家推荐一种最新报道的实用硝化方法，以六氟异丙醇（HFIP）作为溶剂，廉价的Fe(NO3)3·9H2O作为硝化试剂，可以对一系列非活化芳烃进行高效硝化。该方案省去了混合酸或精心设计的硝化源的需要，因此适用于各种应用，包括高度功能化的天然产物和药物的后期修饰。与硝酸相比，金属硝酸盐或亚硝酸盐更易于处理，并且具有更高的官能团耐受性。（Org. Lett. 2024, 26, 3316−3320）

底物范围（大部分非活化芳烃都可以）

如下表所示，通常，电子上不活化的卤代芳烃，如溴苯、氯苯、氟苯和碘苯，在60°C下反应，以良好至优异的产率得到硝化产物（2a−2d）。更多的不活化的二卤代芳烃需要更高的反应（100°C）温度以达到类似的效率（2e−2h）。电子中性（2i）、单烷基化（2j−2l）或多烷基化（2m−2p）的苯可以在60°C下硝化。酚和烷基酚是高度活化的底物，只有在HFIP用极性较小的溶剂（DCE）稀释，并且Fe(NO3)3·9H2O的当量减少一半时，才能获得单硝化产物（2q和2r），而双硝化产物（2q′和2r′）在标准反应条件下占主导。带有吸电子基团的酚类，如甲醛基（2s）、三氟甲基基（2t）、氰基（2u）或羧基（2v），反应性较低，相应的单硝化产物可以在标准反应条件下获得。与酚衍生物相比，带有甲氧基的底物反应性较低，相应的硝化产物（2w−2x）可以在室温下以良好至优异的产率获得。双取代底物（2y−2aa）和三取代底物（2bb−2ff）都能很好地耐受，硝化的位置可以通过考虑取代基的导向效应来预测。当由于存在吸电子基团而反应性降低（2y, 2aa, 2dd, 和 2ee）时，需要适当的加热。更缺电子的芳烃，如苯甲酸甲酯和三氟甲苯，需要更高的反应温度和更长的反应时间才能以较差的产率得到硝化产物（2gg和2hh）。幸运的是，这个问题可以通过用TfOH（3.0当量）替换HFIP来解决，在这种情况下，Fe(NO3)3·9H2O的硝化能力得到了显著增强。这种改进的方案可以应用于其他高度不活化的底物，以获得相应的硝化产物2ii和2jj，产率优异。不幸的是，由于形成了几个氧化产物，氢醌、硫酚、硫醚、苯甲醛和苯乙酮未能得到硝化产物。对化合物2a进行了克级反应，其中Fe(NO3)3·9H2O的负载可以减少到0.4当量。在100°C下加热72小时后，获得了97%的核磁共振（NMR）产率和85%的分离产率。

各种天然产物和市售药物的后期功能化

一系列已知药物的硝化衍生物，如布洛芬（4a）、萘普生（4b）、阿达帕林（4c）和纳布美通（4d），可以以优异的分离产率获得。考虑到自然中酪氨酸硝化的重要性，进行了L-酪氨酸及其衍生物N-乙酰-L-酪氨酸的硝化，相应的硝化产物4e和4f（或4f′）可以以良好的产率合成，这证明了它们在生物化学中的潜在应用。含有苯环的底物，如雌酮、雌二醇或止痛药对乙酰氨基酚，反应性太强，相应的单硝化产物（4g−4i）只能以中等产率获得，而双硝化产物（4g′−4i′）可以容易地以良好至优异的产率获得。具有树脂酚结构的天然产物chrysin可以在室温下硝化，以优异的产率得到产物4j。具有二苯胺结构的消炎药双氯芬酸和具有吡啶结构的杀虫剂pyriproxylfen与使用68% HNO3作为硝化剂的方法不兼容，然而，这些底物通过我们的方法得到了很好的耐受，以良好的产率获得了硝化产物4k和4l。降胆固醇剂clofibrate和fenofibrate具有酸不稳定的酯和醚结构；然而，两者都可以在反应条件下存活，以优异的产率得到相应的产物4m和4n。Bifendate是自噬抑制剂和治疗慢性丙型肝炎的合成中间体，可以在标准条件下硝化，以几乎定量的产率得到产物4o。具有高度取代的吲哚结构的消炎药indomethacin可以在标准条件下硝化，以中等产率得到产物4p。最后，尽管存在多个酸不稳定的官能团，糖衍生物的硝化，如产物4q（或4q′）和4r，也可以以良好至优异的产率合成。

应机理

通过一系列机理实验表明，σ-络合物中间体的形成（速率决定步骤）可能是协同而非逐步的，可能的反应途径在图3中概述。考虑到反应常数（k）在整个反应过程中保持相对恒定，作者推测HFIPs与硝酸根（A型）和羟基根（B型）的氢键相互作用可以帮助极化O2N−O键，使芳烃可以攻击中间体I上的NO2基团；然后由Fe上的羰基配体去质子化生成硝化产物，并生成一个羟基配体取代了一个硝酸根的铁(III)硝酸盐。

To a 10 mL oven-dried vial equipped with a magnetic stir bar was charged with 1 (1.0 mmol, 1.0 equiv.), Fe(NO3)3•9H2O (162 mg, 0.4 mmol, 0.4 equiv.), TfOH (455 mg, 3.0 mmol, 0.4 equiv.). The reaction mixture was then placed in the corresponding reaction conditions and stirred. After completion of the reaction (monitored by TLC), the mixture was cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure, and the product was purified by flash column chromatography on silica gel to give the desired nitration product 2.