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效率99%!Mitsnobu反应,如何不过柱子去除三苯氧磷

(2024-05-27 20:12:19) 下一个
化学宝库 化学宝库 2024-05-22 10:43

做过Mitsnobu反应、Wittig反应、Staudinger反应或Corey-Fuchs反应的人都知道,反应生成的三苯氧膦(TPPO)真是恶心——难除啊!

 

 

通常,如果在实验室确实没有好的方法,最后的最后都可以通过过柱子解决。但是如果产物极性与三苯基膦相近或者大规模生产,柱层析纯化就不适用了。

 

之前学者们也找到了许多从不同溶剂中通过沉淀去除TPPO的高效方法,如在乙酸乙酯、甲苯中加入ZnCl2、FeCl2、MgCl2形成 MCl2-TPPO 复合物沉淀,每个溶剂有相应的方法,但唯独在THF、2-MeTHF 等常用的溶剂中,还没找到高效的沉淀形式。

近日,礼来公司研究人员针对于THF、2-MeTHF 和 MTBE甲基叔丁基醚)等醚溶剂开发了高效的方法,用CaBr2来沉淀TPPO能够达到>95%的去除率,无需柱层析。

最佳的 CaBr2 /TPPO 摩尔比是 2:1 ,此时可达到 >97% 的 TPPO 去除。继续增加 CaBr2 /TPPO 摩尔比没有观察到进一步的改善。

摩尔比对 CaBr 2沉淀 TPPO 的影响

 

浓度在 20 mL/g TPPO 时可实现 95% 的沉淀,使用更稀释的混合物会发现复合沉淀有所下降

反应浓度对 CaBr 2沉淀 TPPO 的影响

 

延长时间能够提高沉淀效果。

官能团耐受性也不错,含有有机官能团的小分子存在下不会抑制 TPPO 去除

特别注意的是: 

1. CaBr2 -TPPO 加合物与水不相容,即使使用最少量的这种溶剂,观察到 TPPO 的去除效率非常低。

2. 该程序与常用的偶氮二羧酸盐试剂 DIAD 和 DTAD 兼容,生成的副产物 H2DIAD 和 H2DTAD 不会干扰 CaBr2-TPPO 加合物的沉淀。相反,使用 ADDP 时,生成的不溶性副产物 H2ADDP 抑制了 CaBr2 -TPPO 加合物的沉淀,在 CaBr2 之后提供了非常粘稠的反应混合物,所以需要在添加 CaBr2之前预先过滤不溶性 H2ADDP 。

 

通过与 CaBr 2络合从反应混合物中去除 TPPO 的一般程序

如果溶剂是 THF、MTBE、2-MeTHF、甲苯或 iPrOAc,则将无水 CaBr2粉末直接添加到混合物中,至少 1.5 g/g 或 2.1/1 mol/mol 摩尔搅拌混合物在室温下放置 4-18 小时。过滤CaBr 2 -TPPO复合物并用最少量的溶剂洗涤。

 

通过与 MgCl2络合从反应混合物中去除 TPPO 的一般程序

除去有机溶剂,将残余物重新溶解在甲苯或 EtOAc 中(5-10 V,相对于粗品重量)。加入无水 MgCl 2(至少 1 g/g 或 3/1 mol/mol 摩尔比),并将混合物在室温搅拌 4-18 h。过滤MgCl2-TPPO复合物并用最少量的溶剂洗涤。

 

作者专门验证了从 Mitsunobu 反应中去除 TPPO 的程序,预计该方法也可能有助于其他涉及 TPPO 生成的反应,例如 Wittig、Appel 等,但实际情况下某些参数可能需要进一步修改或优化,如时间或浓度。

有些细节大家可以下载原文进行阅读,

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.oprd.2c00104

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