酸胺缩合反应可以说是药物研发中心应用最广泛的反应了，Dean G. Brown等人于2016年在J. Med. Chem.期刊发表的文章可以支持这个观点。该文章统计并分析了1984年和2014年各种化学类型出现频率统计（1984年和2014年各选125篇来自J. Med. Chem.的文章），酰胺键的构建位列第一位。同时，小编觉得酸胺缩合也是医药研发中最好做的反应，不像偶联反应或者丁基锂等金属试剂参与的反应，反应容器和溶剂需要严格干燥，酸胺缩合没那么挑剔，哪怕你瓶子有点水分，说不定反应也能做成。说酸胺缩合简单，那是针对常规的活性尚可酸和胺的缩合，并且不涉及手性的。然而，对于低活性的酸胺缩合，或者涉及到手性的酸胺缩合，缩合剂的选择，加料顺序等等影响非常大。常用的缩合试剂有HATU，EDCI，T3P，CDI等，随着方法学的不断发展，陆陆续续出现了一些新的缩合剂，比如Ynamide缩合剂，硅烷参与的缩合反应等等。今天，小编和大家聊一聊低活性的胺与酸的缩合问题，如下图所示：常规的缩合试剂效果都不好。
对于上面的方案，相信大家肯定会给出一些解决方案，欢迎大家后台留言。今天小编给大家推荐一个方法：吡啶搭配三氯氧磷，这个方法特别高效。使用三氯氧磷用于肽的合成最早可以追溯到1956年Wieland, Th.等人报道的工作，后面陆陆续续被很多医药公司和科研高校发展和使用。根据1995年，Godefridus I. Tesserl等人报道的反应机理如下，通俗易懂。三氯氧磷与羧酸在吡啶的参与下形成混合酸酐，从而起到活化羧酸的目的，接着低活性的胺进攻混合酸酐，得到目标产物，同时脱除HOPOCl2。
比如，第一个图片的反应，使用吡啶/三氯氧磷这个条件，成功解决问题，以良好的产率得到产物。反应一般在低温下进行，比如零度到零下十摄氏度左右，三氯氧磷的使用量从1.1当量到5当量不等，可以使用二氯甲烷作为溶剂，或者吡啶既作碱，又做溶剂的反应，吡啶一般是大大过量的。一般的加料顺序如下：将胺，酸，吡啶，溶于二氯甲烷中，体系降温，然后慢慢滴加三氯氧磷。反应一般在低温下可以完成，反应慢的，升到室温继续搅拌完成即可。如下图所示，使用该反应体系，产率达到了80%（Organic Letters, 2005, 7, 16, 3529 - 3532）。
目前这个反应体系应用比较广泛，大家在遇到大位阻，低活性的酸胺缩合时，记得尝试一下这个方法，说不定会有好的效果。
