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有机合成中如何“成氟”

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化学酷 2023-08-21 19:30

氟被称为“a small atom with a big ego”,是元素周期表中电负性最大的元素,其与碳形成的C-F键比碳与其它元素形成的单键都要强,因而C-F键很难断裂,更重要的是,在有机分子中引入氟原子或含氟取代基常常会引起其物理、化学性质以及药理生理活性的改变,这使得含氟化合物在医药、 农药及功能材料等领域的应用备受关注。但是,尽管氟在地壳中含量丰富(也是含量最丰富的卤素),天然存在的有机氟化物却很少,因此,如何高效地将氟引入到有机化合物中已成为目前有机合成的研究热点之一。

由于C-F键键能高,加上氟原子半径小,能够被碳链骨架紧紧包住,起到了良好的屏蔽保护作用,使之不易受其他原子的进攻而发生化学反应,此外,氟元素本身活性高、电负性大,使其在特定的位置上引入氟原子难度增大,所以含氟有机化合物的合成研究具有极大的挑战性,有机氟化合物的合成在很大程度上是基于氟化试剂和氟烷基化试剂以及相关反应的发展。向有机分子中引入氟原子或含氟基团主要有两种途径:一是直接氟化法,即通过亲电或亲核氟化试剂在非氟底物上直接引入氟;二是含氟砌块法,即从含氟原料出发,通过官能团的转换和C-C键的形成合成含氟有机分子。亲核氟化是合成有机氟化物最有效的方法之一,不仅可以用于合成各种含氟砌块,包括一些氟烷基化试剂,也可以用于在医药和农药分子中直接引入氟原子。在众多的亲核氟化试剂中,由SF4衍生出来的试剂如DAST和Deoxo-Fluor被广泛用于醇、醛、酮以及羧酸等的无需预活化的脱氧氟化反应,这种脱氧氟化的驱动力源于硫原子对氧的强亲和力。基于此,近60年来,化学家们发展了各种各样的含硫氟化试剂。

以下是一些应用实例:

 

1958年,Smith首次揭示了由SF4参与的脱氧氟化反应,之后SF4被成功地应用到醇、醛、酮以及羧酸的脱氧氟化反应。其合理的机理表明,由SF4经预活化后形成的三氟硫鎓正离子与氧结合,所形成的中间体与氟负离子经过SN1或SN2反应得到最终产物。

Smith, W. C. US 2859245, 1958.

尽管SF4作为氟化试剂取得了不错的效果,但由于它的气体特性和高毒性阻碍了它在实验室的应用。直到1975年,Middleton等人发展了DAST作为更有用氟化试剂,能够在温和的条件下将羟基和羰基氧转化成氟,但后来发现,DAST的热稳定性相对较低,在温度较高时有爆炸的可能,这种潜在的风险成为大规模氟化反应时不得不考虑的因素。之后,化学家们又发展了Deoxo-Fluor(BAST)和MOST,这两种试剂被认为相比于DAST更加安全,并且有着相当甚至更好的反应活性。DAST和Deoxo-Fluor在对二级脂肪醇进行氟化时有着很好的立体选择性,产物的构型是否保持取决于在反应过程中是否有邻基参与作用,如以下两个例子:

J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 13111.

J. Org. Chem. 2009, 74, 2850.

  随后,热稳定性更好的氟化试剂XtalFluors和Fluolead被应用到反应中,这些试剂均是结晶状固体。XtalFluor-E和XtalFluor-M都可以通过SF4制备得到,相比于DAST和MOST,这两种试剂在进行脱氧氟化反应时往往需要外加的氟源或碱来促进反应的进行,如2009年Beaulieu等人报道的简单酮的脱氧氟化反应:

Org. Lett. 2009, 11, 5050.

与此同时,Umemoto等人也发展了一种选择性的氟化试剂Fluolead,据报道可以选择性地将二醇转化成芳基亚磺酸酯的单氟化合物:

J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 18199.

全氟丁烷磺酰氟(PBSF)已作为一种商品化的试剂用于醇的脱羟氟化反应,2004年,Yin等人发现外加的氟源和三级胺的结合物可以促进PBSF对伯醇的氟化反应:

Org. Lett. 2004, 6, 1465.

相比于以上提到的脱氧氟化试剂,TASF是一种高度亲核的“裸”氟离子源,自其在1976年被发现以来,TASF已成为制备烷基氟化物的优良氟化试剂,也是许多转化过程中的常用活化剂。

J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 1122.

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