脂肪胺常用的两类保护基苄基和苄氧羰基常用脱除方法时钯碳氢解，在实际工作当使用甲醇作为溶剂时，脱苄基或苄氧羰基时，往往有氮甲基的副产物生成。特别是当你的原料很少时，比如几十毫克做这类反应时，很有可能拿不到任何脱保护的产物，拿到的全部是副产物，如下图所示。这个时候，有经验的合成化学家们会尝试（1）在体系里面加入三氯乙烷（原位生成盐酸）或加入盐酸，（2）或加入氨水，（3）或尝试换大位阻的醇，比如异丙醇（4）或使用非质子性溶剂，比如四氢呋喃作为溶剂（5）或缩短反应时间等来解决这一问题。那么这一副产物是如何产生的呢？这个时候，我们很容易联想到，这个副产物肯定和甲醇有关系。钯碳催化剂除了可以催化脱保护基，还可以氧化甲醇为甲醛，甲醛与胺进一步发生还原胺化反应，从而得到副产物。
其实，早在2010年，Pei-Qiang Huang团队就在著名期刊发文报道了该类反应（Chem. Commun.,2010,46, 7834–7836）。作者首先研究了化合物1使用钯碳或氢氧化钯作为催化剂，使用不同位阻的醇（甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇），结果显示钯碳催化活性更高，随着醇位阻的增加，烷基化的时间越长。反应机理在文章的Supporting Information里面有涉及到，如下图所示：烷基醇在钯碳或氢氧化钯催化下脱氢生成醛，然后醛与脱掉保护基的胺进行还原胺化反应。这也就不难理解大家在实际工作中遇到的问题了，只要你的底物中存在游离的脂肪伯胺或仲胺，进行钯碳氢化的反应，就有可能得到甲基化副产物。
接下来我们来看一看一个“看似意外”的例子，下面的这个反应，使用氢氧化钯作为催化剂，羟基苄基和二级胺的苄基都成功脱掉了，同时，氮上又上了一个甲基，产率高达99%。
因此，大家在实际工作中，当有类似的底物做这种钯催化氢化的反应时，务必要先小量尝试，看看有没有这种甲基化的副产物生成。如果有的话，可以尝试开篇小编介绍的几种方法，从而控制烷基化副产物的量到一定水平。
