构建OMs：杂质谱和优化方向

Original 原料药工艺 原料药合成工艺开发 2023-05-25 19:15

OMs是一种活性很高离去基团，活性决定了角色，决定了杂质谱信息。

 

OMs的离去有两种方式，一是取代反应的交换，二是消去反应引入双键。以交换反应为目标，消去反应就是杂质，同时非目标亲核试剂的进攻交换也会影响杂质谱。反之也是这样，两者在碱性面前有竞争关系。

 

构建OMs的手段

MsCl为源

• 羟基和MsCl在碱性环境下构建OMs，会伴随产生对应氯化物的盐（有机碱或者无机碱）。

• 以羟基环己酮为例（羰基就是一个共轭信息，因为羰基引入的杂质不考虑）

对应杂质谱

• 氯进攻OMs，产生氯代杂质2

• 水进攻OMs，产生底物自身杂质4

• 碱性环境下消去OMs，产生双键杂质3，有些底物天生就不会消除，能形成共轭体系的有助于消去

• 底物4的羟基进攻OMs，产生醚1（碱性不够，一般不会发生）

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Ms2O为源

• 羟基和Ms2O在碱性环境下构建OMs，会伴随产生甲磺酸的盐（有机碱或者无机碱）。

对应杂质谱

• 没有氯代杂质，其他杂质谱和MsCl一致。

 

优化方向

• 碱性越强，越有利于消去

• 温度越高，越有利于消去

• 水分越高，越可能出现平衡，需要多加MsCl或者Ms2O，和对应的碱

• 温度越低，氯代杂质越容易控制

• 极性溶剂，越有利于消去

   

研究评价

• 其实构建OMs的工艺一般不难，杂质控制的方向也很明确，优化思路也容易找。

• 基于后处理或者后续步骤的需要选择溶剂。

• 温度越低越好，

• 碱性越弱越好。

• 碱性环境的变化会涉及滴加碱到体系还是滴加Ms源到体系。

• MsCl或者Ms2O的量不是关键的

 

难点

• 难点OMs的后续步骤，取代或者消去。

• 碱性强，有助于消去也有助于取代。

• 条件剧烈副产物会增加，条件温和不容易实现取代或者消去。

 

怎么研究

• 根据情况，研究是否可以一锅法，还是需要洗涤去除构建OMs产生的盐。

• 根据工艺杂质耐受，进行平衡取舍，别无他发。