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Mitsunobu副反应:底物中其他亲核位点引发的副反应

(2022-08-06 17:20:10) 下一个
  • 案例1:底物中的脂肪胺引起的杂质

  • Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 5, 1078–1087

 

AZD0530是一种由阿斯利康(AstraZeneca)开发的SRC激酶抑制剂,具有抗肿瘤活性。

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第二代合成路线如下所示:

Image在最后一步的Mitsunobu反应中检测到杂质33,其形成机制如下所示,经历一个双环中间体35,然后在碱36的作用下再开环。

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可能有人会问,哌嗪的另一个氮原子不会有类似作用吗?如果是这样,就会经历一个氮丙啶中间体。

 

但用Boc保护的原料12进行Mitsunobu反应时,没有观察到与33类似的杂质。所以应该不是经历氮丙啶中间体。如果经历氮丙啶,12应该也会形成这类杂质。

Image对于杂质33,从结构上考虑,其实就是底物31的醇羟基被偶氮试剂DTAD取代,也就是本文开头提到的第二类Mitsunobu杂质,偶氮试剂的N-烷基化产物。只是形成机制有所不同。

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