Mitsunobu副反应：羟基脱水成烯烃

• 案例1：α-羟基酯

• Tetrahedron Letters, 2003, Pages 3609-3611

 

α-羟基酯和酚的Mitsunobu反应。最初，在常规条件下通过将偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）、醇(S)-2、苯酚3和TPP在0°C的THF中混合，然后在0°C或RT下反应进行Mitsunobu反应，结果未检测到目标产品1。

但是，当混合物在50°C下反应16小时，通过HPLC可以观察到微量产物1。为了进一步提高反应温度，将反应溶剂切换为甲苯。当反应混合物在100°C下加热14小时，醇(S)-2完全消失，并以47%的产率获得所需的1以及脱水副产物（4）。

 

类似底物在反应中也存在这类杂质，如下：

尤其是醇位阻较大的底物20，它与酚的反应非常慢，且脱水产物是主产物。

• 案例2：β-羟基酯

• J. Org. Chem. 2002, 67, 8, 2689–2691

 

在验证二羟基选择性发生Mitsunobu的控制实验中，只有β-羟基底物15发生了反应，并生成相应的脱水副产物。而α-羟基底物没有发生Mitsunobu反应。

 

这篇文献此前也介绍过，详见：

Mitsunobu反应[4] 专啃硬骨头！伯醇存在下选择性对仲醇进行酯化

• 案例3：仲醇

• J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 11, 3633–3644

 

在合成大环内酯105时，主要产物为DEAD酰基化杂质113，以及113发生脱水形成的114。

• 脱水杂质形成机制：

 

羟基被TPP活化的中间体发生E2消除得到脱水杂质。之所以是E2消除而不是E1消除，是因为只得到单一构型的烯烃，Z-烯烃。如果是E1消除，则应得到E, Z-构型的混合物。

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