含有酚羟基的脂肪醇酯类底物,结构看似简单,但通常合成的条件比较苛刻,涉及到保护和脱保护。
比如下面的例子,常规的缩合方法,包括酰氯法,酸酐法,DCC缩合,路易斯酸催化等多种条件,选择性都非常差。产物组成复杂,二酯化产物,酚酯化产物,醇酯化产物都有。
但经典的Mitsunobu反应(DIAD+TPP)却能提供优秀的选择性和良好的收率。
该方法用于其他酚羟基醇类底物同样可以取得不错的结果:
该方法同样适用于含有酚羟基的羧酸底物:
该方法也可以用于结构复杂的手性底物。
选择性的原因:
文章认为,选择性产生的原因在于酚羟基连接的碳原子不是SN2反应的底物(since phenolic carbons are not substrates for SN2-type reactions)。
[直白讲:醇羟基在Mitsunobu条件下被TPP活化,羟基的α-碳原子同时也被活化,显电正性,可以被亲核试剂羧基进攻,发生SN2反应,生成酯。而酚羟基的碳原子无法做到这一点,即不能被TPP活化,当然也就不能被进攻发生SN2反应。]
参考文献:
Chemoselective Esterification of Phenolic Acids and Alcohols
Org. Lett. 2002, 4, 22, 3839–3841
https://doi.org/10.1021/ol0266471
Synthesis and Assignment of Absolute Configuration of (−)-Oleocanthal: A Potent, Naturally Occurring Non-steroidal Anti-inflammatory and Anti-oxidant Agent Derived from Extra Virgin Olive Oils
Org. Lett. 2005, 7, 22, 5075–5078
https://doi.org/10.1021/ol052106a
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