Mitsunobu杂质谱I：偶氮试剂和羧基的加合物
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案例1
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J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 11, 3633–3644
Palmerolide A是一种海洋天然产物，对黑色素瘤细胞系UACC-62具有显著的活性。
在大环内酯的构建时，对Mitsunobu反应条件进行了筛选。结果如下表所示：
上述这些Mitsunobu条件中，在甲苯中反应的DEAD-Ph3P组合被证明是合成大环105的最佳条件，但产率也仅有31%。
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案例2
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J. Org. Chem. 2003, 68, 11, 4215–4234
在抗肿瘤大环内酯Rhizoxin D的全合成过程中，构建内酯环的时候，试图通过Mitsunobu反应进行关环。
作者进行了多种尝试，但一直受到加合物杂质形成的困扰，即偶氮试剂加成到被膦活化的羧酸底物中，得到杂质67。
作者认为，这个问题很可能是由于羟基中心位阻造成的结果。此种情况下，一般的解决方法是通过改变反应条件或使用体积更大的偶氮试剂来避免。
[This problem, most likely the result of steric hindrance at the hydroxyl center, can typically be avoided by changing the reaction conditions or by using a bulkier azodicarboxylate.]
[请注意，上述这个结论和案例1中的结果恰好是相反的。案例1中DEAD比DIAD的结果更好。所以，文献中的一些结论可能只是一般性的、常规的、经验性的，并不是放之四海而皆准的绝对真理。需要科学地、辩证地认知、理解和应用。]
在上述策略的指导下，作者对Mitsunobu反应条件进行了广泛的优化。包括不同溶剂（苯、甲苯、四氢呋喃）、不同偶氮试剂（DEAD、DIAD、ADDP），以及试剂的添加顺序等，但所有实验结果得到都是以67为主要产物。最后只能更换合成路线！！
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