【戏说端粒 01】

这两“端” 揭开冰山一角

2013年，国务院机关老干部活动中心年度工作安排的第一项活动是什么？是邀请联合国世界卫生组织医学中心日内瓦医学博士、解放军305医院抗衰老医学临床首席专家黄又彭教授举办“老年保健知识系列讲座”, 普及“人体衰老和衰老疾病”(第1讲), 准确阐述了“日历年龄”和“生物年龄”的概念。所谓“日历年龄”是指人出生年月的岁数，而“生物年龄”则是指人身体的真正年龄。生物年龄更能准确反映机体细胞老化的程度。检测细人染色体末端的端粒长度，是近年来评估人生物年龄的方法之一。一个人的寿命长短，不要再找风水先生了, 也不用看什么生辰八字，检测一下你的染色体端粒长度与其它生理指标，就可以得知你身体的实际衰老程度。

又是一年一度的诺贝尔奖颁发季节。二零零九年十月五日最先公布的诺奖生理学或医学奖上，端粒和端粒酶成为耀眼的明星。它们背后，是美国科学家伊丽莎白·布莱克本 ( Elizabeth Blackburn)、卡萝尔·格雷德 (Carol Greider) 和杰克·绍斯塔克 (Jack Szostak)的卓著而经典的研究。颁奖词里写道，三位科学家获奖的原因是揭示了“端粒和端粒酶是如何保护染 色体的”。据颁奖者评价，端粒和端粒酶的发现，不仅为人类治疗癌症提供了新思路，更将可能让人类长生不老之梦成真。

端粒和端粒酶位在何处，贵为何物？又为何如此重要？

发现之旅有惊奇

细胞里每个新部件的发现，都被有趣的故事所环绕，端粒和端粒酶也不例外。按照 教科书的说法，端粒是染色体末端的一种特殊结构，是DNA与相关蛋白质的复合体。端粒主要有两大生理功能：维持染色体结构的完整性，防止染色体被核酸酶降 解及染色体间相互融合；防止染色体结构基因在复制时丢失，解决了末端复制的难题。

为了这简短的几句话，科学家们花了近半个世纪。

早在1938年9月，著名遗传学家赫尔曼·穆勒 (Hermann Muller)，首次提出端粒这一概念，以英文telomere表示。它在题为《染色体改 造》(There making of chromosomes)的文章中谈到，端粒一定具有某种特殊的功能，即可以对染色体的末端起到封闭的作用。从某种意义 上讲，如果染色体不被这样封闭，染色体就不会持续存在。与此同时，另一位遗传学家芭芭拉·麦克林托克(Barbara McClintock)也意识到这一 问题。囿于实验条件和技术，他们未能继续深入研究端粒到底具有何种特殊功能？

时间行驶至上世纪70年代。彼时刚兴起的基因重组技术，为科学家研究DNA打 开一扇大门。随着人们对DNA聚合酶研究的深入，新的问题随之而来。DNA每复制一轮，末端都将损失一段DNA片段。如果没有补偿机制，DNA在经过万千 代复制后，终将不断缩短甚至消失。这一难题，被DNA双螺旋结构发现者詹姆斯·沃森(James Waston)称为“末端复制问题”。

此次诺奖得主布莱克本，也在思考这一重大科学问题。1978年，它在四膜虫的 rDNA末端发现了约50个串联在一起的六核苷酸重复序列CCCCAA。原来，端粒巧妙特殊，通过重复的序列来解决“末端复制问题”。1980年，布莱克 本在学术会议上报告这一成果时，引起绍斯塔克的注意。当时，他正尝试在酿酒酵母里，建构人工染色体，却每每遭遇被降解的结局。布莱克本的报告，让他茅塞顿 开。他进入布莱克本的实验室，将四膜虫端粒序列整合入质粒，并将该质粒成功转入酵母细胞，使人工染色体走入现实。

另一个问题是，端粒的DNA片段如何复制呢？布莱克本意识到，应该存在一种专门的“酶”，专职端粒的复制工作。她的学生、本次诺奖的另一得主格雷德，在实验室泡了两年，于1984年终于发现细胞内合成端粒的端粒酶 (telomerase)。

说个小插曲。端粒的发现和重要功能揭示，离不开一种独特的真核生物——生物四 膜虫。它外观呈椭圆长梨状，体长约50微米，与头发丝粗细相当。它的特殊在于，大细胞核里的染色体能大珠小珠落玉盘——断裂成上百个小染色体。复制过后， 则变成上万个。由于每个染色体末端都有端粒，四膜虫无疑是端粒的富矿。布莱克本的系列研究，正是基于它而揭示端粒及端粒酶的作用的。

端粒与端粒酶的研究并未结束。随后20余年里，科学家逐次揭开端粒酶RNA亚基、催化亚基的秘密，为完整揭示这一重大问题提供了坚实的实验依据。现在，人们可以气定神闲地回答，端粒和端粒酶是多么重要的问题了。

端粒具有自我牺牲的精神，以此保证DNA序列的完整性。此外，端粒能“锁住” 线粒体末端，避免与其他染色体重组或被破坏。打个形象的比喻，它像工人头顶的安全帽，全为你的人身安全着想。然而，随着染色体复制次数增多，端粒仍将不可 避免地缩短。换句话说，安全帽用久了，也会脆弱不堪。这带来两个重要问题，衰老和肿瘤。

与衰老有瓜葛

谁都想成为《返老还童》里的本杰明·巴顿，生下来是糟老头，越活越年轻。恼人的是，目前这只是科学幻想。在科学家发明返老还童之术，或时间箭头逆向倒流前，没人能逃脱衰老的“魔掌”。

对于衰老，一般的看法是，过度耗费身体、营养不良、动怒生气的人，都容易衰 老。当不能熬夜、行动迟缓、驼背拄拐时，衰老可能已悄然来临：人体结构和机能开始减退，工作适应性和疾病抵抗力降低。不过，截至目前科学家对衰老尚无完整 统一的定义。那怎么测量衰老呢？美国巴尔的摩老年学中心，就通过24项数据评价身体衰老程度，如肺活量、血压、血红蛋白、听视觉、最大工作效率和反应时间 等。

对身体衰老的机制，科学家也有多种解释。近百年来，科学家也提出过几十种衰老 学说。比如，德国的魏斯曼就认为，长寿对物种是有害的，因为它剥夺占用了年轻人的资源。上世纪60年代，英国生物学家汉密尔顿为研究衰老，还建立过数学模 型。简言之，如果我们让有性生殖生物的繁殖期提前，那么经过若干代后，其寿命就会缩短。从这点看来，人类集体晚婚晚育将可能让第N代子孙更为长寿。

科学家们认为，器官衰老的早晚与端粒大有关系。简单说来，作为细胞内染色体的 末端结构，端粒像保护伞一样维系染色体遗传基因的稳定性。随着细胞的每一次分裂，端粒都会“丢车保帅”——不得不丢失掉一小段。可以想象，经年累月之下端 粒缩短，完整性逐渐丢失，保护作用开始变弱，细胞的衰老终于来到。

哪些生活因素，会让端粒变短呢？吸烟、肥胖、不锻炼罪责难逃。

2005年6月，著名的医学期刊《柳叶刀》发表一项研究报告称，抽烟或肥胖者 的端粒往往较短，使他们在生理上比不吸烟或不肥胖者更容易衰老。端粒的长度，某种程度上是一种生物学的年龄标记。负责此项研究的英国伦敦圣托马斯医院蒂 姆·斯佩克特(Tim Spector)教授说，“肥胖与抽烟导致氧负荷增大，这种损害的长期积累将使端粒受损。端粒被我们认为是加速衰老的标志，也是罹患 心脏病、糖尿病、关节炎及其他疾病的原因。”

告诉你数据吧。苗条与肥胖者的端粒长短不同，造成8.8年生理年龄差距。与不抽烟者相比，抽烟者大约有4.6 年差距，每天抽一包烟者则是7.4年。如此看来，人们都说抽烟显得让人成熟，还真可以从科学上做点解释哦！

2008年1月，斯佩克特教授发布另一项重磅研究成果。研究者调查了2401 位双胞胎的运动水平，评估他们的端粒长度。他们发现，一周锻炼超过3小时20分钟人，其端粒同比最懒惰的人(一周锻炼少于16分钟)，长出200个核苷。 发表的《内科学档案》上的论文称，就生物学意义而言，经常久坐的人要比常运动的人“老”上10年。斯佩克特教授的研究，将端粒与衰老的关系提升至前所未有 的高度。也有科学家不同意他的看法，但值得肯定的是，端粒是解答衰老之谜的关键一环。

非常自然的问题随之而来。如果能人为控制端粒长度，对其严格保护，是否能延缓 衰老呢？想法虽妙，科学家的答案是：一切远非想象中那么简单。要知道，通过基因治疗使细胞的端粒酶重获活性，已具有现实可能性。端粒酶虽能“保得住” 端粒，进而使细胞永生化，但继而衍变为肿瘤细胞可能性非常大。简言之，端粒和端粒酶，与衰老有关，也与肿瘤(或癌症) 有关。在这两者之间，你想要哪一种结果？因此，未来研究仍需“向深处着手”，加大端粒和端粒酶的基础研究深度，寻找掌握相互之间的作用规律与关系。

催生癌症新疗法

对正常细胞而言，增殖过程伴随端粒的变短。也有例外存在，人体内有极少数细胞的端粒酶活性，因某些特定原因被激活后，能使端粒维持在一定长度，进而稳定了染色体。结果显而易见，细胞长生不老，具有无限增殖而不死亡的能力。遗憾的是，它们正是肿瘤细胞。

一方面，科学家寄望于稳定端粒长度，来延缓衰老。另一方面，又必须抑制端粒酶的活性，去破坏端粒的稳定性，促使肿瘤细胞凋亡。矛盾相悖集中于此，端粒酶成为其中关键。换句话说，它集天使与魔鬼于一身。

端粒酶做天使时非常乖巧。例如，正常成年人几乎所有细胞，端粒酶均处于休眠状态。这意味着，任凭端粒不断缩短，端粒酶不为所动，人走上不可避免的衰老道路。可在癌细胞里，端粒酶转身为魔鬼活跃异常，使癌细胞呈现出无限复制的能力。

缘何如此？诺奖得主布莱克本和格雷德曾在《端粒》一书中，做出这样的推测：“ 一种解释是，肿瘤细胞的端粒开始时丧失了一部分，但在潜伏期被端粒酶所复原。”有数据表明，约90%的癌细胞，都具有不断增长的端粒与相对丰富的端粒酶。 因此，自端粒酶被发现开始，科学家就提出以抑制端粒酶活性为手段的基因疗法，将是对付肿瘤的创新性疗法，既具有广谱性又有针对性。

端粒与端粒酶的研究，也正不断纵向深入。去年8月底，《自然》杂志发表美国费 城威斯达研究所的科学家的一项研究报告。研究者发现赤拟谷盗(Triboliumcastaneum)的端粒酶基因要比其他昆虫短得多，成功构建其基因 后，将其在细菌体内进行了克隆，利用X射线结晶学方法，从而揭示了端粒酶关键部位。

这一成果有望为绝大部分的人类癌症提供安全的治疗手段。研究者称，“抗病毒药 齐多夫定已被用于抵抗癌症，但疗效有限。而端粒酶关键部位三维结构的揭示，将有助于回答这一问题。我们可以对它们进行修改，以便更有效地进行绑定，从而增 加药物的效力。”端粒酶的发现者、今年诺贝尔奖得主伊丽莎白·布莱克本也予以积极评价：“该研究是迈向根本性理解端粒酶及其潜在的医疗应用的重要一步。”

端粒和端粒酶的发现，被授予诺贝尔生理学或医学奖，当之无愧！有评论说，这“更多的是对细胞基本功能的重要研究的肯定”。其实，科学研究者像另类的上瘾赌徒，他们沉迷于一方世界，在细胞里找寻光亮华彩的“灯红酒绿”。把生命的天书解谜，给后来者以启迪。

或可预见，端粒和端粒酶的此番获奖，将极大推动相关生命科学领域研究的蓬勃开展，它将有助于医学三大难题的破解，分别是衰老、癌症和特定遗传性疾病，至少是揭开了”冰山”之一角。