【戏说端粒 02】

延寿与速死的一个悖论: 端粒和人类寿命有何联系

    2009年度诺贝尔生理学或医学奖的揭晓，让中国人知道了三位美国科学家的名 字：伊丽莎白·布莱克本、卡萝尔·格雷德和杰克·绍斯塔克，同时也让中国人知道了“端粒”和“端粒酶”这两个看似高深莫测的生理学名词。“端粒”和“端粒酶”之所以引起人们关注，是因为，据颁奖者的评价，它们的发现，不仅为人类治疗癌症提供了新思路，更有可能让人类长生不老的梦想成真。

    那么，端粒和端粒酶到底是个什么东西？它们又是怎样控制人类的生命进程的？本届获奖者发现的端粒酶与端粒之间的关系意义在哪里？

" 端粒”其实就是人的寿命钟

    2009年10月5日，伊丽莎白·布莱克本、卡萝尔·格雷德和杰克·绍斯塔克三位美国科学家一起获得了今年的诺贝尔生理学或医学奖。关于他们获奖的原因，颁奖词中这样描述：“他们解决了生物学的一个重大问题：在细胞分裂时，染色体如何完整地自我复制以及染色体如何受到保护以免于退化。这三位诺贝尔奖获得者已经向我们展示，解决办法存在于染色体末端——端粒，以及形成端粒的酶——端粒酶。”

    端粒和端粒酶，这两个词对普通人来说非常陌生，但北京大学医学部的童坦君院士告诉记者，实际上，在医学界，这两个词语并不新鲜。

    1938年9月，在美国马萨诸塞州法尔茅斯镇的伍兹霍尔海洋生物学实验室，著名遗传学家穆勒发表了一个名为《染色体重置》的讲演。在讲演中，穆勒提出，末端基因一定具有某种特殊的功能，即可以对染色体的末端起到封闭的作用。从某种意义上讲，如果染色体不被这样封闭，染色体就不会持续存在。为了区别于其他的基因，穆勒第一次采用了Telomere(端粒)这个词。

 “Telomere的字面意思是末端的部分，翻译成中文，就成了‘端粒’。也有人翻译成‘染色体端区’，后一个翻译可能更易于普通人理解。”为了说清端粒，童坦君院士还打了几个形象的比方，“有人把端粒比喻成鞋带两头的塑料套子，有了它，鞋带头子就不会被磨损；也有人把端粒比喻成染色体头上的一顶高帽子，起到保护染色体的作用。”

端粒究竟是怎样保护我们的染色体的呢？

    端粒磨损尽了人也就死了。

    在生物的细胞核中，有一种易被碱性染料染色的线状物质，它们被称为“染色体”。正常人的体细胞有23对染色体，染色体携带着遗传信息，它们对人类生命具有重要意义。生命的形成发育和成长，就在于细胞的不断分裂。

  “细胞的分裂是个奇妙的过程，每一个新细胞都会完整地将染色体携带的遗传信息复制过来。这个复制的过程，就是人类渐渐长大的过程。当然，一个人的生长，不 可能永无止境进行下去。”江苏省人民医院老年内科的丁国宪主任告诉记者，“早在四十年前，细胞学家海弗列克(Hayflick)就发现，每一种细胞都有一定的寿命，它们在分裂到一定代数后，就停止分裂，趋于死亡。人的生长也就停止，死亡到来。”

细胞之所以停止分裂，就是和端粒的磨损有关。

    诺奖得主伊丽莎白·布莱克本和卡萝尔·格雷德在她们的名著《端粒》一书中，曾介绍过对一些特殊人群的端粒的研究。科学家对患有早衰综合征的儿童的成纤维细 胞进行体外培养后发现，其端粒长度与正常的相比，明显变短，这与细胞的复制能力降低相一致。另一种遗传疾病——唐氏综合征，已被认定为早老样综合征，通过 对唐氏综合征患者外周血淋巴细胞的检测，科学家发现，其端粒的磨损程度是同龄正常人的三倍之多。

    对这些病症以及其他加速衰老病例的深入研究，证明人的衰老，的确和端粒的磨损有着密切的关系。

    因此，当人类从胎儿到儿童，再到成年老去，在外表和器官老去的同时，掌管生命长度的端粒，也在不知不觉中耗尽。

人体器官衰老的速度为什么不一样?

    丁国宪主任告诉记者，2000年前后，他也曾经带领学生做过有关端粒的实验。类似的实验，国内的其他大学和研究机构也做过。

    北京大学医学部的童坦君院士和他的同事们，就通过实验和其他人的研究，得出了这样的结论，“正常人二倍体成纤维细胞在体外培养是随代数的增加，细胞中的端 粒以一定的速率缩短，DNA每复制一次，端粒就缩短一段。”童院士是国内比较早进行端粒和端粒酶研究的学者，他告诉发现周刊记者，人体的其他细胞，例如血 细胞与皮肤细胞端粒长度也随着年龄的增加而缩短。例如，每增加一岁，中国人外周血淋巴细胞端粒长度平均缩短35bp(碱基对，它常被用来衡量DNA和 RNA的长度)。

    伊丽莎白·布莱克本和卡萝尔·格雷德在她们的著作中也提到，人体的细胞一般有大约10000bp，总的看来，对于处在复制状态的体细胞而言，其端粒丢失的速度在体外平均为 30-200bp/次细胞群分裂，在体内约为10-50bp/年。当端粒被磨损耗尽时，染色体失去了保护伞，细胞也就死了。“不同的细 胞，端粒缩短的速率不尽相同。这也能很好地解释，为什么人体的各个器官衰老的速度会有差别。”

    当然，端粒与染色体之间的关系也意味着，如果在细胞分裂的过程中，端粒能够得到保护并被及时修复，维持原来的长度，染色体就永远充满活力，而人就能永远活下去。

    这个梦想有可能实现吗？怎样才能修复受损的端粒呢？

端粒酶可以让端粒“坚固耐磨”

    科学家在研究中发现，细胞中存在一种特殊的逆转录酶——端粒酶。端粒酶是一种核糖核蛋白，它是以RNA为模板合成DNA的酶。端粒酶的存在，能够修补DNA复制的缺陷，让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂的次数增加。因此，细胞中的端粒酶越活跃，端粒的长度就越能维持。今年诺贝尔生理学或医 学奖的得主，正是因为在研究端粒和端粒酶方面有突出的贡献。

    科学家的发现，似乎为人类的医学研究指明了一个方向：如果让细胞中的端粒酶永远保持活力，人类长生不老的梦想就有可能实现！

    不过目前，这个梦想还停留在理论的基础上。这是为什么呢？

    丁国宪主任告诉记者，“因为科学家同时还发现，只有在造血干细胞和生殖细胞，这些必须不断分裂克隆的永生细胞之中，端粒酶才呈阳性，非常活跃；当细胞分化 成熟后，必须负责身体中各种不同组织的需求，各司其职，于是，端粒酶的活性就会渐渐地消失。也就是说，在正常的人体细胞中，是测不到端粒酶活性的。”

    如果在人体的细胞中加入端粒酶，并让它保持活力，能否实现长寿呢？科学家已经做过这种实验，结果细胞的生命比原来长了将近一半。科学家因此认为，人类体细胞引入端粒酶的确有望能延年益寿。

    不过需要指出的是，近年来陆续有研究发现，端粒和染色体等虽然与细胞老化有关，进而影响衰老，但并非唯一的因素。而且，值得警惕的是，除了生殖细胞、造血 干细胞，在人体的另一种非正常细胞——肿瘤细胞中，居然也有较强的端粒酶活性。这个发现，让人类通过加强端粒酶活性实现长寿的梦想，变得更加遥远。

癌细胞之所以凶猛是因为端粒酶在帮忙

    伊丽莎白·布莱克本和她的同事早就发现，人类原发肿瘤细胞的端粒在其发育的某个阶段，通常比它们附近正常细胞的端粒短，但长大的肿瘤，它的端粒则出乎意料的长。

    为什么会这样？《端粒》一书中，做出这样的推测：“一种解释是，这些肿瘤的端粒开始时丧失了一部分，但在潜伏期被端粒酶所复原。”因此，在检测中，医生会发现，肿瘤细胞的端粒酶活性较高。

    所以，早在上世纪，科学家就提出以抑制端粒酶活性为手段的基因疗法，对肿瘤有很强的广谱性和针对性。不少学者甚至设想，将端粒酶抑制剂列入抗肿瘤新药。

    江苏省肿瘤医院的何晓松医生告诉记者，在学者提出设想的同时，这方面的科研也已经启动了。现在，一些专门的实验室已经在进行端粒酶抑制剂的研制开发，只是 还没有大规模的临床使用。江苏省内在这方面也开展了一些相应的研究工作。在上世纪90年代末，他就主持了一个省里组织的“检测端粒酶活性与诊断和治疗恶性 肿瘤的意义”的课题研究。他们实验室通过检测病人体内肿瘤细胞的端粒酶活性，来观察病人肿瘤细胞的恶性程度以及预后情况。如果端粒酶活性相对较低，说明病 人预后较好。

    ”利用端粒酶抑制剂来治疗肿瘤”，和过去的一些方法相比，有明显的优势。比如，它对正常体细胞基本无害。不过，也有它的缺点。”何晓松医生解释说，“一是， 并非所有肿瘤都有端粒酶活性表达的升高，一般说来，端粒酶活性阳性肿瘤大约占80%～90﹪；二是，端粒酶抑制剂的使用，是否会影响生殖细胞与造血干细胞？因为端粒酶对它们来说是必须的。虽然目前尚未在任何增殖组织中发现此种证据，但现在的研究和经验毕竟有限。三是，肿瘤细胞可能进化出针对端粒酶治疗的逃逸机制。”

控制端粒酶成了解决长寿与癌症这一悖论的密钥

    抑制端粒酶活性，可以抗击肿瘤。而加强端粒酶活性，则可能使人长寿。这两种观点，显然是个悖论。

    但是科学家们的发现，似乎又为这个问题找到了一个微妙的平衡点。

    著名肿瘤学专家郝希山院士主持的“恶性肿瘤流行趋势分析及预防研究”课题，建立了我国覆盖范围最大、时间跨度最长的人群恶性肿瘤发病死亡监测系统，历时近 30年、覆盖400万城市居民，共获得连续20年、59种恶性肿瘤、520万例发病死亡的数据及流行趋势参数。郝希山院士他们根据统计数据，提出一个新的观点：“人口老龄化是导致恶性肿瘤总体发病率上升的主导因素。”

    还有一些激进学者甚至认为：癌症是自然界调控人类生命，使之趋于平衡，不至于严重失衡的一种重要机制。

    对此，何晓松医生表示，“根据目前的假说可以看出，衰老可能是由端粒的缩短导致，这似乎可以通过激活端粒酶来阻止，在基因治疗的帮助下，改变我们的细胞使 之都产生端粒酶已成为可能。可是，一旦重新获得有活性的端粒酶，这些细胞又将成为永生化细胞，继而衍变为肿瘤细胞。为了避免衰老而导致肿瘤的发生，这显然 不是人们激活端粒酶的初衷，那么如何能恰当、正确地发挥端粒酶在解决衰老与癌症中的作用，这为生命研究领域提出了一个极具挑战性的课题。看来端粒和端粒酶 同衰老和癌症是密不可分的。虽然人们提出的各种假说很难全面解释其中的奥妙，但是我们毕竟找到了同衰老和癌症有着密切相关性的因素——端粒与端粒酶。现在 的关键是我们如何了解并掌握存在于它们之间的联系和规律。”

    也许，这就是下一位诺贝尔奖获得者所要解决的课题吧。