ZT： 驱动基因阳性和免疫治疗是对立的吗？

全文见： http://m.medlive.cn/cms/research/145135 

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）既往被认为是单一疾病，之后根据组织学类型分为腺癌、鳞癌、大细胞癌等。EGFR和ALK等驱动基因的发现使NSCLC的治疗实现了从组织学到分子分型的变革，而治疗模式也从单一病种治疗转换成基于肿瘤的特定组织学和遗传特征的治疗，并从而进入了精准医疗时代。目前，对于驱动基因阳性的NSCLC患者的首选治疗方式是酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs），然而几乎所有接受TKIs治疗的患者最终都会出现耐药。免疫治疗通过调控机体免疫系统增强抗肿瘤作用，能使部分患者长期获益，多种免疫检查点（如PD-1/PD-L1等）抑制剂已被获批用于晚期NSCLC患者的二线乃至一线治疗。但是免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中的疗效仍不明确。

 

EGFR突变阳性患者免疫治疗获益不明显

 

Lee等进行的Meta分析纳入CheckMate 057、KEYNOTE-010和POPLAR三项临床试验，评估免疫检查点抑制剂（nivolumab, n=292; pembrolizumab, n=691; atezolizumab, n=144）作为EGFR突变晚期NSCLC二线治疗与化疗（多西他赛，n=776）相比的总生存（OS）[1]。结果显示，在总体患者（n=1903）和EGFR野生型患者（n=1362）中，免疫检查点抑制剂能显著延长患者OS（P＜0.0001)，但在EGFR突变型患者（n=186）中，OS无明显差异（P＜0.81)。

 

Gainor等的回顾性研究中也发现，EGFR突变或ALK融合的患者PD-1/PD-L1抑制剂的疗效比野生型患者差，客观缓解率（ORR）分别为3.6%和23.3% [2]。Abdel-Rahman等进行的Meta分析同样发现，吸烟和EGFR野生型患者接受PD-1/PD-L1抑制剂疗效更好[4]。这些研究均表明，免疫检查点抑制剂在EGFR突变阳性患者中作用不突出。

 

在Yoshida等进行的日本单中心数据研究中，24例EGFR突变阳性NSCLC接受了nivolumab治疗[4]。单变量分析表明更高的布林克曼指数、前期更短的EGFR-TKI缓解持续时间（<6月）、罕见EGFR突变与更长的无进展生存期（PFS）相关，多变量分析提示罕见EGFR突变是nivolumab疗效的独立预后因素，可能是因为罕见突变和重度吸烟患者的肿瘤突变负荷更高。

 

EGFR突变伴PD-L1高表达人群可从免疫治疗中获益

 

最新发表的前瞻性开放标签的II期单臂ATLANTIC研究[5]，纳入444例至少进行了二线治疗（包括含铂方案化疗或TKI治疗）的晚期NSCLC患者[6]。按照EGFR/ALK突变状态和PD-L1表达水平，将患者分成3个队列（队列1：111例EGFR+/ALK+ NSCLC ，PD-L1≥25%或＜25%；队列2：265例EGFR-/ALK- NSCLC，PD-L1≥25%或＜25%；队列3：68例EGFR-/ALK- NSCLC，PD-L1≥90%），对比分析durvalumab对不同EGFR/ALK突变状态和PD-L1表达水平NSCLC患者的疗效。结果显示EGFR-/ALK-NSCLC患者（队列2和3，n=333）中的疗效优于EGFR+/ALK+ NSCLC 患者(队列1，n=111)，而PD-L1≥25%的EGFR-/ALK-患者疗效优于PD-L1＜25%患者，ORR 达12.2%。

 

在BIRCH II期研究中的PD-L1高表达（TC2/3或IC2/3）患者中，EGFR突变的患者ORR为31%，而EGFR野生型ORR只有22%，但EGFR突变中PD-L1表达高的患者相对较少，大约只有5%[5]。在CheckMate 012研究中，8例EGFR突变NSCLC患者中，有4例对nivolumab+ipilimumab产生应答，其中1例PD-L1≥1%，3例PD-L1≥50%[5,7]。Gainor等的回顾性研究中EGFR突变/ALK融合NSCLC患者PD-L1表达水平低和CD8+TILs浸润少，这也许可以解释为何突变型疗效差于野生型[2]。这些结果均提示PD-L1表达水平低可能是EGFR突变患者的免疫治疗疗效差的原因，而EGFR突变伴PD-L1高表达人群可能仍适于免疫治疗。

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不同的基因突变对免疫治疗疗效影响差异显著。基因检测除了用于指导靶向治疗，对免疫治疗疗效预测似乎也有作用。这也进一步提示我们，免疫治疗疗效预测不能仅依赖于PD-L1表达，肿瘤突变负荷、基因突变状态、免疫细胞浸润也需要纳入考虑范围，以期更全面地指导免疫治疗。