我欲载之空言
北美时事历史纵横谈
兼评本年度的诺贝尔医学奖和化学奖
1927年九月一个平常的工作日，英国圣马丁医院的细菌学教授亚历山大弗莱明站在自己的实验室里，心情有点沮丧。在一个月之前，他把自己无数心血凝聚而成的实验材料：大量培养细菌的玻璃平皿，乱哄哄地堆在实验室，高高兴兴和家人度假去了。如今回来一看，很多平皿由于搁置太久，里面已经长满了黑色的霉菌，俗话说就是长毛儿了。
这个疏忽几乎毁掉了弗莱明度假归来的好心情，但是他拿起玻璃平皿在灯光下仔细观察，却发现了一个有趣的现象。原本均匀生长在平皿上的细菌涂层，在黑色霉菌的周围，却形成了明显的断带。很明显，霉菌可能分泌了一些什么东西，杀死了附近的细菌。
此时的弗莱明完全没有想到，他的“疏忽懒惰”，却开启了一个医学革命的大时代。黑色霉菌分泌的神秘物质，后来被弗莱明和他的同行们鉴定提纯并大规模生产，被命名为盘尼西林，是世界上第一个抗生素。它在受病菌感染的人体中的杀菌能力，完全不亚于在发霉培养皿中形成的细菌断带。从此，急性细菌感染，肺结核这样的不治之症就被人类征服了。
福兮祸兮，抗生素的成功，也给新药研发套上了一个定势思维的紧箍咒。从此以后，人们看待每一种疾病，都必定要找出罪魁祸首，比如细菌病毒寄生虫，并发明神药去定点攻击他们。成功的例子有，弗莱明的抗生素，何大一发明的抑制艾滋病毒的鸡尾酒疗法，中华女杰屠呦呦发现杀死疟原虫的青蒿素。
这样的思路，固然是战果累累，但是在肿瘤这个狡猾多端的敌人面前，却仿佛是望洋兴叹。治疗肿瘤的传统手段，是手术切除，但是架不住癌细胞到处乱窜，还要辅以副作用极大的放疗化疗。放射线和化疗药物，固然能杀死癌细胞，但同时也对正常机体损伤极大。
魔高一尺，道高一丈，科学家又发明了所谓癌症靶定性药物，设计的神药专门对付疯狂特异的癌细胞，而对正常组织伤害不大。但是，这种一度给人们以极大希望的疗法，也走到了尽头。
举个例子，设想人类细胞的某种“基因”出现了疯狂状态而致癌。靶定药物固然可以定向击中这种变异基因，从而杀死大部分癌细胞。而幸存下来的肿瘤细胞，具有极强的适应性和变异能力，可以在短时间内随机地在大量基因上产生突变。
肿瘤病灶本就是一个适者生存的自由竞争的环境，哪个细胞获得了超强的基因突变，它就会大量繁殖，把长得不快的邻居们饿死挤死。而人类设计定向新药得能力和速度，和癌细胞基因突变的速度，根本不在一个数量级上。就算是找到一个神药，也只能是帮助一种本来弱势的癌细胞干掉强势竞争者，等到这种弱势癌细胞做大，这个新药已然失效了。如下图所示，左边是吃药前，大片阴影显示肿瘤扩散；中间是吃药后癌症消退，医患激动；右边这张照片是最让人心碎的，残余癌细胞养成抗性，再度卷土重来，照片的主人在一个月后过世。
希望在哪里？
答案其实在两百多年前就有了。一七九六年五月十四日，英国一个叫琴纳的乡村医生，把一个挤奶女孩手上的一些牛痘脓涂在一个八岁男孩的手臂上，于是他得了牛痘，一种和天花很类似，而症状轻微得多得皮肤腐烂疮，但是这个男孩也从此获得了对致命天花的终身免疫力，这是人类历史上第一次成功的疫苗接种。
如今，天花在世界范围内已得到了根除。耐人寻味的是，人类从未象发明抗生素对付细菌一样，研制出什么特效的杀天花神药。牛痘疫苗的神奇，在于它酝酿调配了人类自身的免疫系统，让这套蓄势待发的自体防御系统，对入侵的天花病毒风扫残云。
我在题目中把癌症和感冒联系在了一起，也许有人会说我语不惊人死不休，故意的。其实，从某种角度上，肿瘤的扩散和细菌或病毒感染造成的感冒，还真有类似之处。比如，传染性疾病是病原入侵体内，大量复制扩散并造成机体生病；而肿瘤，是自体细胞在病变之后，不可抑制地疯长并四处流窜，形成病灶入侵关键器官，造成死亡。
但是，得了感冒，美国医生往往并不建议病人立即吃药打吊瓶，而是卧床休息躺两天，很可能就自愈了，这是因为自体的免疫系统正在发挥作用，识别并杀死了病原。类似的，由自身细胞突变而成的癌细胞，已经和正常细胞判若两胞，比如，有研究表明，癌细胞呼吸和消耗养分的速率比正常组织高30%。 可是，人体原本强大的免疫系统，对癌细胞这样面目全非的自体“叛徒”，却置若罔闻无动于衷，听任他们横冲直撞，为什么？
前两天揭晓的诺贝尔医学奖得主，美国科学家艾莉森和日本的本庶佑，就是因为发现了肿瘤逃避自体免疫系统攻击之谜，而荣获2018的这项殊荣。根据他们的发现，癌细胞和免疫细胞原本是冤家，但是肿瘤狡猾狡猾的，它的表面进化出一种分子，能和本来杀气腾腾的免疫细胞有一种特殊的交流，就好像肿瘤细胞能贿赂免疫系统一样，说：您高抬贵手。免疫细胞点头道：行，你过去吧。
根据这个发现，制药学家研制了一种功能精细的分子，能够准确切断癌细胞和病人自体免疫系统之间的悄悄话，于是，免疫系统重新变得“铁面无私”，杀肿瘤细胞就像是剿灭感冒病毒一样，干掉入侵者于无形。
美国前总统卡特，已经90多岁高龄，几年前确诊癌症，病灶已然扩散到大脑和肝脏。卡特自知来日无多，发表了告别演说，回顾一生，问心无愧。同时，死马当活马医他还使用了美国制药巨头默克生产的吉舒达（keytruda），就是根据今年诺奖发现研制的免疫抗肿瘤新药。结果，几个疗程下来，癌细胞死光光（不排除以后复发的可能），看来卡特告别演说写早了。
传统的研发抗癌药的方式，就好像针对敌方发射的导弹，使用拦截导弹为反制，敌人发射100发，你就是技术逆天，拦截了99，漏网的那一个也会造成重大上伤亡。而肿瘤免疫治疗，是一种全新的思维，不拘泥于敌人主动发射了什么导弹，而是采用釜底抽薪的手段，直导黄龙，全歼敌人，一下子把你的基地彻底摧毁，你就是有核导弹，也发射不出来。同时，这也是向传统的回归，因为，早在200年前，琴那把牛痘脓液接种在健康小男孩手臂上的时候，人类的智慧就已经开始认识到了自身抗病免疫体系的潜力。
但是这样革命性的疗法，也有绕不过去的难度。就拿阻断癌细胞和自身免疫系统对话的药物来说，他们通常是结构极其复杂的蛋白质分子，若要人工设计这样精准命中目标的产品，还不把药工们给累死？
不怕，因为我们还有今年的诺贝尔化学奖。三位获奖者都是蛋白质大师，他们分别是弗朗西丝·阿诺德，乔治·史密斯和格雷戈里·温特。弗朗西丝·阿诺德是一位女杰，她因为发明蛋白质定点突变技术分得了一半奖金，这是一位经历传奇的奇女子，我们以后有机会在再说。后两位老少爷们，平分了另一半的奖金，虽然比女士穷，但是他俩的联合贡献，却是须眉丝毫不让巾帼。因为，史密斯和温特发明的所谓“噬菌体展示”技术，恰恰能在免疫抗癌药物研发中，起到关键作用。
噬菌体，是一种专“吃”细菌的病毒。它仿佛麻雀虽小五脏俱全，有一层坚硬的蛋白质外壳，内包DNA遗传物质。史密斯和温特发现，他们可以通过遗传工程技术，把上百万种随机组合的外来蛋白片段插入噬菌体外壳，让他们“展示”在各种人工筛选条件之下。
如此，能够阻断肿瘤和免疫细胞沟通的神奇片断，也许仅仅就是这百万分之一，但就是靠这强大的“展示”加“筛选”，它就会象金子一样，从土石中脱颖而出熠熠生辉。
200多年前，琴那通过接种牛痘激活人体免疫系统，吹响了人类战胜传染性疾病的号角；快100年前, 弗莱明发现的抗生素，让历史上人类头号杀手细菌性传染病，从此俯首称臣；今天，2018年度的诺贝尔医学奖阐明了免疫抑制肿瘤的机理，2018的诺贝尔化学奖为应用这种机理的药物开发提供了强大平台。也许，就象疫苗和抗生素一样，一个治愈肿瘤的医学大时代正在缓缓拉开帷幕，我们都是幸运的见证者。
相信你说的“自杀”是指Apoptosis。简单一句话，apoptosis 是细胞死亡的形式之一，在正常或异常细胞中均会发生。胚胎胎儿时apoptosis 极活跃，举一例，胎儿的手原本是一片，经apoptosis 后中间细胞死亡才????变成五手指。
肿瘤研究并非是我的本行，只是几年前我一课题与此相关，作为临床医生搞基础科研难度不小，尽管我的学生们都很认真努力。课题结束了，文章发表了，学生毕业了，我也就息了去了。：））
我的真正特长是指导儿子的成长。谈癌肿太痛苦，你还是去我那笑贴里大声笑一笑吧。：））
我乐观地认为，免疫治疗很可能是“万能”的。因为癌症有几点共性：疯长，乱窜，耐低氧，等等。这几个特点，让他们注定和正常细胞不同，比如表面抗原，分泌的消化结缔组织的蛋白酶，等等。
他们是注定要被免疫系统发现的，可能是T细胞，可能是巨噬细胞。等等。
不过，你们可能需要多发现一些激活免疫系统的通路。现在的工作，主要集中在PD-1这一条，潜力大有可挖。
同感！所以。开博两年，只写了10片科普，但时政文有100 +
麻烦的是，现在很多晚期肿瘤，其遗传物质DNA的修复系统一般都有问题。正常组织，基因复制也会出错，但是他们完善的修复系统，有错就改。但是癌症细胞，基因出错不能改，就快速积累大量突变，然后再繁殖中适者生存，越是烈性突变，长得越快，扩散越快。靶向治疗，很可能是按下葫芦又起了瓢。
这和美国的宪政体系类似，现在是纠错系统出问题了，就产生大量突变，而且，越是恶性突变，就越受欢迎，长的还贼快，说不定，最后和宿主一块完蛋。现在的能源部长有句名言怎么说的？XXXX is a cancer on conservatism and it must be clearly diagnosed, excised, and discarded。挺形象，呵呵。
[你关于启动癌细胞自杀程序的设想，也有类似的问题：这个自杀程序是癌变细胞特有，还是人体细胞的一种共有特性？ ]
》你的问题太大，不是简单的几句话就能说明白的。第一个问题你如果觉得C博有关卡特的例子还不够的话，建议你去读一下原始文献，卡特身上癌细胞是如何没有了的！
有关细胞自杀程序的问题，你可以再去认真的读一遍咱的科普小文，那里面有你现在问题的详细解答。我这样回复你不知道你满意与否？
你关于启动癌细胞自杀程序的设想，也有类似的问题：这个自杀程序是癌变细胞特有，还是人体细胞的一种共有特性？在你的方法可以达到让癌细胞死亡的程度的时候，对于人体正常细胞是否破坏已经严重到不用再担心癌症了？
谢谢你的解答。
[oncogene 在所有人的正常细胞中存在，因突变而导致细胞不可抑制分裂生长衍变成肿瘤。]
》看来你是一个业内的专业人士，说的东西非常的专业化。我来文学城的时间不长，高手们都不认识。最近我也写了一个癌症的科普文，如果你有时间的话，敬请光临指导，最好是能够挑刺砸砖。题目是【癌细胞最终长成癌症的艰辛历程】
人们希望以免疫疗法式治疗攻克癌症，即调节自身免疫力如同抑制消灭感冒病毒般消灭癌细胞，但过度刺激而导致的Cytokine Storm 是目前的最大难题，这一难题不解决，肿瘤治疗不可能象感冒那样会自愈。因为免疫调节用以消除肿瘤所需的细胞因子的量要远远超过消灭一般感冒病毒所需要的量。
一个问题，从你的文章看，这种阻断分子蛋白还在研制过程中。老卡特怎么运气这么好？
[不，就免疫来说，抵御病毒细菌属于免疫防御，而对付癌变属于免疫监控，二者差别甚远，虽然是一种良好愿望但是绝无可能。]
》你的这个说法，有可能是老一点的观念，把免疫防御和免疫监控分得那么的清楚。比如拿免疫监控来说，能不能起作用，取决于相互作用的抑制因子。如果能够用抗体等等的来干扰或是阻断抑制因子的相互作用，免疫监控的细胞毒细胞就可以起作用了。并不是你说的绝无可能的梦想，呵呵。
一个具体问题：我不太了解，希望可以澄清一下，免疫靶向药物的目标是变异基因本身还是表面蛋白或者细胞？
谢谢你的介绍和信息。
其实癌细胞也有非常多的导致自杀的机制，咋样吧这些机制唤醒起作用，从内部导致癌细胞的根除。加上外部的作用，征服癌细胞的武器库就算是比较全了。当然道高一尺魔高一丈的事件还是会发生，呵呵。
但是人体的免疫系统是被什么支撑及motivated to maximize its capability的呢？我以前看一本有关心理倾向性问题探讨的书，里面讲了一个例子，回头我写出来向学者讨教一下。