日月星辰
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魏则西同学据新闻报道说是接受了试验性治疗无效死亡，愤而提告百度。我去国久远，对国情不甚了解。只能就我所了解的美国药物临床试验的操作及法规作个介绍。希望给需要做决定时起一个参考作用。
和所有的医疗决定相同，在作决定前，需要对自己的疾病有深刻的了解。诊断是什么？转归和预后如何？就目前的医疗水平有哪些治疗选择？这些治疗各有哪些风险和益处？这些问题可以先和负责试验的医生讨论。如果还有疑问可以寻求咨询（2nd opinion），必要时上网查询。关于寻求咨询和上网查询，在下面还会有深入的介绍。
考虑试验性治疗时，首先要问为什么考虑试验性治疗。一般来讲，试验性用药的安全性和疗效相对已被批准的治疗来讲是不确定的。所谓的不确定就是还没有深入了解，这也是为什么需要进行试验的原因。原则上讲，病人应该试过所有的标准治疗无效后，才能考虑试验用药。在癌症患者中常有这种情况：肿瘤对目前所有的治疗耐药，但是患者一般情况良好，又比较年轻，希望试试其它的可能性。有时也有些特殊原因。比如，病人有明显的反指针不能使用目前的标准治疗。从政治正确的角度讲，经济因素不应该成为参加试验的原因，但在实际操作中往往还是不能避免。例如，一位银屑病的患者，他没有保险或保险不支付Remicade的治疗。正常操作应该是由医生同保险公司抗辩(Appeal) 或由社工（social worker）等医院工作人员为其争取减免。但是这些操作有时花费很长时间后，得到的还是被拒（declined）的结果。如果这时候 Enbrel 在进行临床试验，而且用药、检查包括诊费都是免费时，医生可能会建议参加Enbrel的临床试验。因为这两种药都是属同类药物：TNF 抑制剂，尽管在分子结构上有细微的不同，但是作用机制理论上是相同的。
参加试验用药的患者最关心莫过于疗效和副作用。药厂为药物上市，按FDA的要求一般要进行I至III期的临床试验。在试验中，如果药厂或FDA认为疗效和副作用没有达标，可以中途停止试验或者决定不再进行下一期的临床试验。有时候，FDA在批准一个药物上市的同时还会附加要求在几年内完成一项上市后的临床试验，这就是IV期临床试验，目的往往是就药物的某一副作用在更大的普通人群样本中进行长期追踪观察。参加药物试验的患者如果知道自己参加的哪期的临床试验，就大致可以了解可获知信息的深度和广度。如果参加的是I期试验，那么疗效和副作用数据可能只是从动物身上得到的，尤其是对最初的几位参加者来说。II期试验一般已从I期试验中确定了用在人类上的最佳剂量。目的是进一步验证这个最佳剂量的安全性，同时初步得到一些疗效的数据。III期试验是验证药物疗效的关键的一步，当然也同时继续观察其安全性。所以III期试验按法规都必须是大样本、随机、双盲、对照试验。在考虑参加试验用药时，知道是几期的临床试验，就可以要求得到以前试验的结果来参考。按照FDA目前的规定，药厂开展过的I-IV期临床试验无论结果如何，必须在医学期刊发表其结果，因此在Pubmed上应该可以搜索到。有些药物试验是医院医生在查阅各类文献、结合临床经验后发起的。比如，肿瘤科医生按照他的假设：A药和B药的组合可能对某类癌症有效。A药和B药可能都是上市后的药，但是都还没有被批准用于这类癌症，或其中之一被批准用于这类癌症的治疗，或两个药都被批准用于这类癌症的治疗但是联合用药还不是目前的标准治疗。根据不同的情况，患者可以要求得到目前所有的各类信息。
试验用药的费用也是患者比较关心的。尽管临床试验法规没有规定要免费，但是以未上市的产品向受试者收取费用违反了商业法，因此未上市的药物都会免费提供。但是不同试验，覆盖费用的范围不同。有的试验从看医生、各类检查、到药物都全包，有的仅包药物及药物使用相关的费用。比如有的癌症药物临床试验，药厂免费提供药物，为注射药物而住院所产生的费用也会包括，但是化验、CT检查就不包了。而有的医生发起的临床试验，因为用的上市后的药物，可能连药物的费用也不包。在费用不是全包的前提下，临床试验医生有责任和患者的保险公司联系，看保险公司能否承担其他费用。根据不同的保险公司政策及医生与其的沟通，有的保险公司会承担包括药物在内的一切费用，有的会承担药物以外的部分费用，而有的会拒绝承担任何临床试验相关费用。医生有责任告诉你与保险公司沟通后的结果，为作决定作参考。有的试验会报销患者的车旅费、有的试验还会为患者参加临床试验所付出的时间予以合理的补偿。所谓合理不是限制下限，而是限制上限。就是提供的补偿不能高到成为一种诱惑，不能让人为了钱来参加临床试验。
那么参加临床试验有哪些潜在的利益与不利呢？简单的讲，如果疾病目前是不治的，试用新药可能给予一丝希望。但是因为它的副作用还不完全了解，所以比起使用上市药物，患者需要更频繁的看医生，而且是看指定的试验医生，还可能有更多的检查。越是前期的试验，越是要求密切的随访。有些肿瘤新药，用药后要求连续三天回来随访、抽血检查。这主要还是出于用药者的安全考虑，同时也为将来的病人的随访频率积累经验。因为是试验用药，受试者和工作人员都需要严格按试验方案（protocol）来，什么情况下减量、怎么减、什么时候暂停用药、终止用药等都有严格的规定。患者可能还会被要求每天记录用药情况：每天几点使用，注射用药是注射在哪个部位等等。在规定的时间登入某个远程设备，回答某些对症状评估的调查。每次随访时，会被要求上交所发给的药物的空瓶或剩余药物等等。可以说，试验用药比标准治疗更少灵活性，更加繁琐。
同其他的医疗操作相同，参加前，试验工作人员会给与一份知情同意书(informed consent form)以书面的形式提供该临床试验的相关信息。临床试验的知情同意书特别厚，往往有十几页。按照法规，它所必须覆盖的信息包括前面已经提起的几方面内容：疾病的治疗现状，试验药物的作用原理，目前已观察到的副作用，哪些费用是试验提供、哪些费用试验不提供，参加试验有无补偿、具体怎么补偿，有几次回访、何时回访、回访时作什么，哪些药物、食物在受试期间或结束后一定时间内不能使用或谨慎使用，以及避孕和怀孕等事项都有详细的规定等等。法规还要求它还需要写清如果因受试得到伤害如何处理、费用由谁负担，如果试验结束，药物被批准上市了，试验者可否继续得到免费药物等等。
出于保护受试者，法规要求所有的知情同意书都须以书面的方式向受试者交待：参与临床试验完全是自愿的，受试者可以在任何时间提出退出试验而不不会受到惩罚；在知情同意书上签名不代表受试者放弃任何权利。在知情同意书上签名只是表示已经阅读了其中的内容，并自愿参加该临床试验。所有的知情同意书在提供给受试者之前都必须先取得伦理委员会（IRB）批准。在知情同意书内也有伦理委员会的联络电话，如果在试验进行过程中有任何疑虑可以报告给委员会。试验必须在 www.clinicaltrials.gov 登记。法律规定在取得知情同意的过程中必须使用受试者能够理解的语言。按规定，知情同意书必须以6-8年级水平的语言书写以保证受试者能够理解。如果受试者只懂中文，有时会有完整的中文版的知情同意书。不管有没有，如果向你介绍试验的工作人员不能说中文的话，都必须使用翻译。翻译不仅负责工作人员和你之间的交流，更应该在没有中文版时逐字逐句的把英文版的知情同意书口译给受试者。受试者只能在自己能使用的语言写成的同意书上签名。
在没有取得受试者的签名同意之前，不能进行任何与试验相关的活动包括体检、抽血化验等。受试者可以要求把知情同意书带回家充分阅读后再作决定。但是在实际操作中，因为签名同意后才能体检、抽血化验等以了解受试者是否符合给药条件。等待结果、等待对方保险公司的答复都需要时间，所以，如果受试者对初步的体检、抽血化验不反对的话，可以考虑先签名同意，然后作体检、抽血等检查。在等待结果的这几天里，受试者可以在家反复阅读、上网查询。如果改主意了，可以随时知会工作人员。记住：法律规定受试者可以在任何时间提出退出试验而不会受到惩罚。这样做的对受试者有一个好处。有个试验招募受试者的名额有限，签名后就相当于把名额占上了，到时候改主意再把占上的名额退出来。但这种做法虽然也不一定总能保证把名额占上，但多数时候管用。最好的做法是和试验工作人员面对面讨论前，已经索取到一份知情同意书，并作充分阅读与查询。
在接受试验用药前，受试者也可以向自己的家庭医生或其他相关医生咨询。比如说，类风关患者看到一个广告招募病人作临床试验，此病人有自己的风湿科医生，他就可以把知情同意书带给自己的风湿科医生并与之商量。自己的医生反对的理由通常是他对此试验没有详细了解，更可能的潜在原因是他怕失去自己的病人，当然也不排除从保护自己病人利益着想。如果觉得治疗医生的反对有可能是出于利益冲突，可到家庭医生那里再次咨询。反之，当疑虑主治医生建议接受试验性治疗是有私利的因素，也可以向不参与治疗的家庭医生咨询。已接受试验用药的受试者可以把一份知情同意书复印本给你的医生，留在你的病历里。到其他地方看医生包括急诊时，也请记住带上知情同意书。这样，接诊医生就知道你正在接受什么试验用药。
在试验进行中，如果治疗领域有了新的突破，试验医生有义务告知病人。比如，恶性黑色素瘤的患者正在接受BRAF 抑制剂dabrafenib的临床试验时，而同一类药物 vemurafenib被批准上市了。这两种药物的作用机理相同，但是分子机构却不完全一致。理论上，对dabrafenib有反应的癌细胞，应该对vemurafenib也有反应。但是，在实际上会如何，只有用药后才能知道。病人可以选择退出dabrafenib的临床试验，回到家乡接受vemurafenib的治疗。但是，按照试验方案的规定，一旦选择退出试验后，就不能再回到试验接受试验药物了。这些情况试验医生都需要向受试者交待清楚。当伦理委员会认为试验中的新信息可能会影响到病人是否决定继续留在试验中时，会要求试验工作人员以书面的形式再次取得病人的知情同意。具体的说，就是提供受试者一份有新的信息的知情同意书，在讨论、阅读后，如果仍自愿继续留在试验中就签名。
临床试验法规对弱势群体作为受试对象也有详细规定。一般讲，不能以在押犯人作为试验对象以保证犯人的人权不受侵犯。学生不能参加老师负责的试验，无论老师有无要求，以保证每个学生都能得到公平对待。
美国临床试验的制度也是在经历了一系列黑暗、甚至是骇人听闻的事件后逐渐完善起来的。而且还在不断的完善中。今天的临床试验负责医生一般都是这个领域的学科带头人（Key opinion leader），以保证受试者的安全。参加药物临床试验首先是为受试者自己的利益，同时客观上也为医学的发展做出贡献。受试者的参与，在医学上帮助对疾病有更深入的了解，为病友在未来的治疗中找到更好的方法。
临床试验方案在实施前，都必须经过伦理委员会的讨论通过，以保证病人都得到恰当的治疗。
下面是是一些对照试验设计的例子
1 以目前的标准治疗为对照。例如洛赛克vs雷尼替丁。两者都是针剂，后者是当时的标准治疗，前者是第一个质子泵抑制剂
2 以同类药物为对照。例如Nexium 4 weeks vs Prilosec 8 weeks. 为了保证双盲，前者4周真药加4周安慰剂
3 在标准治疗上加用试验药物做对照。例如某移植抗排斥药物A，A+环孢霉素 vs placebo+环孢霉素。环孢霉素是标准用药。A 是针剂，移植手术后24小时内使用一次结束
4 安慰剂对照。皮肤型银屑病试验，前12周随机双盲分三组（enbrel 50mg vs 25 mg vs placebo) 后12 周所有病人都是enbrel 25 mg. 但是整个试验过程中，病人允许使用激素的药膏。
老年男性雄激素在正常值临界下限，伴性欲下降或肌肉减少等情况是否要治疗曾有争议。有人认为补充雄激素可以改善症状，提高生活质量。也有人认为补充激素得不尝试，因为可能引起前列腺或心脏问题。所以后来有过一个试验就是对这群人补充激素vs不补充进行比较，为今后临床上是否需要治疗这群人提供依据
死脑筋！