雅美之途
教育，人文，社会
自从同济美国校友覃文宁在去年底率领庞大的合作团队在Nature发表论文和展示猪肾成功移植到猴子后，我们就兴奋和期待这个重大科学进展的应用前景。
Mass General（美国哈佛医学院麻省总医院MGH）最近成功实施人类首例猪肾向人的移植，病人已经克服前期的免疫排斥出院，医生还会每周检查他二次。
50年代人类的首个肾移植也发生在MGH, 还有世界首个乙醚吸入式全身麻醉。
MGH为异种肾移植的成功举办了记者招待会，我全程听了邮管视频，包括医生在采访中的喜极而泣。这种场景，我只在辉瑞CEO宣布新冠疫苗的临床试验成功后看到过。
实施移植手术的主刀医生是位英语都带口音的日裔，患者的肾内科医生是位非洲裔，涉及顶层技术设计和突破的是我们同济的美国校友覃文宁。从做出这些核心贡献的人才谱看，我们不能不感叹美国是个神奇的国度。
勇敢接受手术的病人是位62岁的非洲裔，他在2018年接受过人的肾移植，四年后免疫排斥反应导致移植肾衰竭，糖尿病迫使他重回常规的肾透析，他的水钠储留已经危及到他的心脏和生命。依靠肾透析活命，每周三次，每次二小时，他觉得生不如死。现在面对新技术制备出来的猪肾，他愿意尝试，不仅为他自己，也为了全人类的医学进步。
阿肯森就是在MGH完成的从堪萨斯农民的儿子向精英层的飞越，当时MGH招的内科住院医生只有16人，一半是哈佛人，另一半来自外校。他进去后发现，哈佛的家伙们也只有部分人厉害。
虽然记者招待会邀请了eGenesis的CEO发言，但是覃文宁在那种大场合缺席。我们应该让全世界知道，这个导致猪肾成功移植的基础突破来自覃文宁作为资深作者的Nature论文。在人类的科技长河中，往往那些原创性的科学家会被忽视。Sam Altman这个斯坦福退学生最近被称为AI之父，但是真正推动AI理论发展的图灵奖获得者却很少被公众所知，这是很不公平的。
读了他们去年底的Nature论文后，我这样在朋友圈留言：“同济美国校友覃文宁博士领衔的Nature文章，猪肾移植到猴成功，修佈了几十种基因，为人类异体移植开路。她的成就代表着同济美国校友的杰出贡献之一，虽然同济美国校友中人才济济，她现在是美国公司eGenesis的资深副总裁 (SVP)。因为她们使用了CD46和CD55作为抑制免疫反应的蛋白，我提议约上阿肯森会与她开会探讨。如果大家对她们的这篇Nature论文有问题，欢迎告诉我，我看她是否有时间解答。这篇论文已经形成世界性影响，她最近也应该是频于在各大主流媒体接受采访。文宁是我们几十年的朋友，我们拥有双重经历，同济校友和同在圣路易斯华大做博士后。她说在华大的日子是美好的，我告诉她华大永远都是很棒的”。
我很希望在博文中使用覃文宁在猪圈里的工作照，那张照片成为我们的Talk of the town。通过覃文宁的同班同学和同济美国牛人校友联系，我得知最好应该使用她们制备的遗传修饰猪的照片，还有覃文宁在我们附近的南伊利诺大学的博士毕业典礼的风景照。
他们的Nature论文发表后，我这样给阿肯森教授和克隆CD46基因的同事凯西写邮件：“Please take a look at this latest Nature paper on pig kidney transplantation into monkeys, where they introduced CD46 and CD55 to suppress complement activation. They successfully suppressed C3b deposition but not C4d deposition. They may need to introduce CSMD1 or C4BP to suppress the classic pathway. Also, the senior author, Wenning Qin, was my friend when she was at WashU as a postdoc in Arnold Strauss’ lab in Pediatrics. We graduated from the same medical school in China. An amusement for both of you. That is one of her working photos where she is cleaning the pig ranch for the first time in six years when her colleague took the photo. She said they have much cleaner GMP pig farms”。
ChatGPT: “请看一下这篇最新的《自然》论文，讨论了将猪肾移植到猴子体内，他们引入了CD46和CD55以抑制补体活化。他们成功地抑制了C3b的沉淀，但没有抑制C4d的沉积。他们可能需要引入CSMD1或C4BP来抑制经典途径。此外，这篇论文的通讯作者覃文宁是我的朋友，她在华盛顿大学作为博士后在阿诺德·施特劳斯的儿科学实验室工作过，我们是同一个医学院的毕业生。这是她在清理猪场时，同事拍下的一张工作照。她说他们的GMP猪场现在干净多了，这将给你们俩都会带来了一些乐趣”。
克隆CD46基因的美国同事凯西 : “That is amusing… a true scientist will even help clean the pig pens!! That is true dedication!!Thanks for sending this. We all love following this story. I wonder if the CD46 introduced added the entire gene or only one of the isoforms. I had found that BC isoforms protect better against the classical pathway than C isoforms. I also wonder what tail of CD46 they used. Fascinating stuff!!”
ChatGPT: “这太有趣了……一个真正的科学家甚至会帮忙清理猪圈！这是真正的奉献精神！谢谢你发来这个信息。我们都很喜欢跟进这个故事。我想知道引入的CD46是否添加了整个基因，还是只有其中一个亚型。我曾发现BC亚型比C亚型更好地保护机体免受经典途径的影响。我还想知道他们使用了哪种CD46的尾巴链。这太迷人了！”
我写得文宁的邮件：“It's been such a long time since we had a chance to meet. Greetings to your whole family. You are welcome to come back to St. Louis for a visit！First of all, congratulations on the publication of your Nature article, which makes a significant contribution to the field of organ transplantation. You may be aware that CD46 and CD55 have been a long-standing interest of the Atkinson lab at WashU. Kathy and John were directly involved in the discovery of CD46 and also contributed to the cloning of CD55. John was the department chairman of medicine when you were in Arnold Strauss' lab. So, you can imagine our excitement when we read your article, as you can see from Kathy's response and our discussions”。
ChatGPT: “很久没见面了！向你全家问好。欢迎你再次到圣路易斯做客！首先，祝贺你的《自然》论文发表，这对器官移植领域做出了重要贡献。也许你知道，在华盛顿大学的阿肯森实验室，CD46和CD55一直是我们的研究兴趣。凯西和约翰直接参与了CD46的发现，并为CD55的克隆做出了贡献。当你在阿诺德·施特劳斯的实验室时，约翰是内科系主任。所以，当我们看到你的文章时，你可以想象到我们的兴奋，正如你从凯西的回应和我们的讨论中所看到的”
文宁回函部分：“Thank you for the message! It is so good to connect again after so many years! It is an exciting time to work on xenotransplantation. Thank you for sharing our excitement, as we advance to clinics. I took a quick look at our payload CD46 cDNA sequence and saw that we have the CD46 BC1 variant. Based on the comment from Dr. Kathy Liszewski, "BC" may have been a fortunate choice, compared with "C"? However, Cyt-1 may not have been the best we could have done? Anyways, the porcine model was built during the early days when we were a spin off from Dr. George Church's lab and we were fearless. It would be good to have your comment. There may be an opportunity to improve as we evolve the next iteration of the porcine model. Arnie used to take the lab to Bush Stadium for a Cardinal's game. Those days in WashU were good days!”
ChatGPT: “谢谢你的留言！多年后再次联系真是太好了！现在是进行异种移植研究的激动时刻。感谢你分享我们的兴奋，我们正在向临床迈进。我快速查看了我们的负载CD46 cDNA序列，发现我们用了CD46 BC1变体。根据凯西·利谢夫斯基博士的评论，“BC”与“C”相比可能是一个幸运的选择？但是，Cyt-1也许不是我们最好的选择？无论如何，我们从乔治·丘奇博士实验室分离出来，在早期阶段我们无所畏惧，我们建立了猪模型。很高兴听到你的意见。随着我们演化下一个版本的猪模型，可能会有机会改进。阿尼曾经带领实验室去布希体育场观看红雀队的比赛。在华盛顿大学的那些日子是美好的！”
因为异种移植的排斥反应里往往涉及血栓形成的挑战，我还介绍覃文宁与同济校友和美国堪萨斯大学医学院病理系主任郑兴龙教授联系。记得当时是我们与MGH的病理系资深教授的Zoom会议上，我说郑兴龙发现了ADAMTS13, 哈佛病理大佬马上说：“他肯定很棒！”。我有一个习惯，很喜欢在介绍人时说出他的最大贡献，这个习惯来自阿肯森。他曾经提到一位免疫学家的名字，然后说出他发现了IL-1，你唯一的头衔是你为人类做出了什么。
看见同济海外校友会出通知邀请覃文宁做世界首例的猪肾移植的讲座，我在群里说，争取在讲座前把我拖了很久的这篇文章写完。我觉得校友会的英文通知里没有突出她的同济本科学位，那才是根本。
覃文宁的同班同学和同济美国牛人校友始终提醒我，文章应该重点说明覃文宁与丈夫程汉涛是同济的同班同学。
大家可以通过我与同济美国牛人校友的对话，了解覃文宁的人生轨迹。同济美国牛人现在为美国政府工作，但是他是位十足的老粉红，在北卡豪宅挖了不少坑。我们与文宁开完Zoom会议后，我便告诉同济牛人校友：“文宁在会中不断做笔记，你只知道挖坑！”。
我跟同济美国牛人校友说文宁是少数族群，他还去核实为毛难族。现在忙着分享太太新闻报道的文宁丈夫程汉涛，他当年是同济校园的潇洒哥们，自从与文宁恋爱后就老实了，从一而终。
同济美国牛人校友：“你的意思是涛哥之前有过什么 花絮？有什么内幕吗？没名没姓的也敢 肯定？”
我的回答：“这个我不知道，但是涛哥是校园里受女同学喜欢的人，这点是肯定的。你是个打破砂锅问到底的家伙，就是不让我表达含蓄点。我们曾经在圣市吃饭时，文宁亲自在餐桌上表达过类似的意思。我说她是少数民族，你不信，现在去问后信了。我以前也告诉过你，她的第一志愿是我们医疗系，人家想当医生的，被同济强行分配到了卫生系。这些hardcore information 比较伤你的自尊心，虽然卫生系全国排名第一”。
同济美国牛人校友：“文宁是少数民族的事我1978年就知道的啊，这次确定一下具体是哪个少数民族，因为你似乎同意她是壮族。文宁嫁汉涛也是组织上强行拉配的？汉涛可是卫生系“直男“啊（从未变过的）”
我的回复：“他们应该是自由恋爱，汉涛很早就在工业界赚大钱，所以富有到可以送儿子读圣路易斯顶尖私立高中的程度，这在当年的华裔中是比较少见的。他们儿子是John Burroughs School毕业的，与Sam Altman是高中校友。他们儿子从我们华大毕业后读了医学院，现在是医生，具体在哪里，我就不透露了。文宁对华大的教育和经历充满感恩，称希望未来能中奖彩票后捐华大。汉涛则是到了波士顿的繁华世界后，就开始吐槽圣路易斯的科技园区发展欠佳，没有想到圣市中城在医学院带领下呈现出一派的复兴景象。文宁亲口告诉过我她是少数民族，微信朋友这样告诉我：“覃姓一般是两广人，广西的更多。我在国内很少看到关于覃教授的报道””。
我的回复：“还有更多信息可以告诉你，她以前的犹太老板是华大儿科系心脏专科的主任，决定去Vanderbilt 当儿科主任后，文宁就去了孟山都。孟山都吃掉芝加哥的Searle，再与瑞典的Pharmacia合并，变成Searle-Pharmacia，最后它们全被辉瑞吃掉。我有次在瑞典Uppsala 开会，瑞典人指着一片房子告诉我，别跟美国人玩，我们好好的Pharmacia被美国人玩完了”。
在美国的情况是，一旦进入工业界，命运就往往不被自己掌控了。应该是因为公司重组，文宁必须全家迁往美国东北角，在Biogen和Jackson Lab都工作过，受哈佛著名教授George Church的感召加入他的初创公司eGenesis, 后来分离出来后谱写了覃文宁的科学传奇！
同济美国牛人校友：“汉涛大学和硕士研究生期间都是我隔壁寝室的，每天抬头不见低头见，争论抬杠也常有。1998年他到我新泽西的家的时候他就告诉我他在一家知名的租车公司搞统计分析（还是卫生系的功底啊），我住进北卡牛棚后他又来过我家一次，不过他有些不解地说：为什么要住这么大的房子？前些时发给文宁一些我隔壁在卖豪宅的照片，希望她让汉涛也看看，最好选择退休到北卡与我做邻居，把以前没吵完的架接着再吵。但估计汉涛舍不得花银子。[Grin][Grin]”
我的回复：“文宁公司如果融资成功甚至上市，百万美元只是一个她的富有程度的单位而已”。
让我们看覃文宁在校友群如何讲解她们为什么选择猪，以及她们的研究思路：
“试着科普一下．猪和人在8千万年前分道扬镳，独立进化，演变成了现代的猪和人．两个种系，既有共同的基因组，又有每个种系独特的基因和功能．对于人来说，猪是外源性的，要排斥．利用基因编辑的技术，我们可以把和器官移植关键的基因，或灭活，或人源化，这样人就能接受猪的器官，而不强烈排斥．现在这头猪是第一个板本，带着69个基因位点的编辑，病人还需要用免疫抑制剂．我们在做下一个板本的基因编辑．我们用的是墨西哥的尤卡坦小本猪，比广西的巴马香猪稍大，成年猪150磅左右．心脏，肾脏大小正好．MGH很给力，冒着身败名裂的风险，把器官移植到病人身上．病人是个黑人老大爷，更勇敢，接受一个没有用过的治疗方案．MGH70年前做了人类有史以来第一例肾移植，现在重塑辉煌．天时地利人和，希望病人继续康复，生活早日回归正常”。
希望大家在这周末听覃文宁的演讲，她是一位humble的人、一位成功的母亲，更是一位对人类做出了重大贡献的杰出科学家。
这是同济校友会主席的介绍词：“很榮幸地邀請到武漢同濟醫科大學78級衛生系校友覃文寧博士。同濟78衛是一大名鼎鼎的班級，班級內牛人眾多，競爭激烈，一時多少豪傑。而文寧則在四十年的辛勤學習與科研之後，利用後發優勢突破異種器官人體腎臟移植的困境，一舉名震天下”。
现代基因编辑和转移技术直接导致了这个异种移植的里程碑时刻，但是这位病人的长久存活仍然充满挑战，这也是当时我对马里兰已经去世的猪心移植患者的预测。因为整个器官拥有海量的外源抗原，人体的免疫系统会以各种途径打击异己。人类对免疫耐受的机理仍然知之甚少，免疫学家仍需努力。
大家可以从下文看阿肯森与异种移植的故事，他当时也想开公司赚大钱，但是早了几十年，没有成功。覃文宁她们导入人CD46到猪体内以抵抗急性排斥反应后，阿肯森最近开玩笑说：“当年应该将它命名为Atkinson Inhibitor”。
从猪心移植到人的突破想到美国身边的故事
雅美之途，写于2022年1月18日
美国人采取冒险行动将应用CRISPR敲除诱导免疫排斥反应的基因的猪心脏，移植到人身上获得成功，这是人类异种移植的里程碑突变，在美国老牌医学院马里兰大学医学院获得成功。
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这里是外科医生冒险出名，但是真正应该祝贺的是美国的基础科学家以及以此为生的美国很多小的生物技术公司，他们到处都是，淘汰率很高，但是一旦获得突破回报也惊人。他们使用基因编辑踢除了至少十个以上的基因，几个是可能诱发免疫排斥反应的基因，另外还有涉及猪心在人体中生长的基因，害怕它长得太大。这里的重大贡献者是哈佛的George Church, 他的实验室和公司发明的技术可以同时踢除多个基因。
可以去听主刀医生Bartley Griffit的采访，很decent，病人己经脱离ECMO，似乎度过了最难熬的所谓超速免疫排斥期。57岁的病人如果不做移植，没有从医院活出来的可能。他明确表示接受移植手术最主要的原因是自己想活，如果不行也愿意让医生们学习与进步后贡献给后面的病人，主刀医生谈到此刻时格外令人感动。我在谈及美国对新冠的贡献时还忘了说ECMO也诞生在美国，发明人Robert Bartlett是密西根大学医学院毕业的，美国对人类的贡献太广泛了。
猪心移植还要等几个月才能判断是否成功，现在病人己经可以下床走路了。我认为病人应该活不了太久，因为这么大的器官抗原极其丰富，并且血供如此频繁，急性和慢性免疫排斥还会跟进的，人类对免疫耐受的知识仍然十分有限。但是在马大做研究的华裔外科医生向朋友透露：“主要是心外科医生们的功劳。关于排斥反应不知道撒，反正我们实验室的猪心原位移植到狒狒最长活了264 天—目前是世界纪录保持者[Smile]”
又要说到阿肯森，他在80年代发现了能够抑制补体活化的基因与蛋白CD46, 也参与克隆了补体膜蛋白DAF和CR1的部分基因，补体活化是移植后的急性排斥反应的原因之一。英国要去克隆的基因，做出了CD46转基因猪。隔壁美国院士和Bcl-2发现者Stan Korsmeyer家里是伊利诺的养猪专业户，Stan曾经找到阿肯森让他为自己父亲留点好的转基因猪种。阿肯森、Stan Korsmeyer 和Tim Ley仨华大院士的照片总在阿肯森办公室最显著的位置，他们都是美国农民的后代。
英国方面邀请阿肯森和丹尼斯去伦敦时是皇家待遇，因为害怕动物权力组织刺杀他们。阿肯森有点受歧视的爱尔兰人老肯尼迪担任美国驻英大使的感觉，因为他给过现在英国当教授的前苏格兰博后自己家族在英国移民前的住址。那博士后研究一番后告诉他：“很遗憾，你家先辈在一个很差的区”，阿肯森还不服气，问好人都住在哪里？博士后说：“不远，但是你家所在地坏人比较多”
虽然英国为转基因猪总共投资了几千万英镑，但是仍然因为怀疑动物存在逆转录病毒以及其他疗效原因而告吹，FDA更多考虑的是器官存活的疗效。我今天专门问了阿肯森，他们当年也只能在大动物异种移植中维持4个月左右，当时是做的猪肾移植。转基因猪还在瑞士和斯坦福供实验用，因为猪器官与人的大小相似，可以用于移植操作和实验研究。
阿肯森有几次发大财的机会，不是时机不成熟，就是主动放弃。离开华大是十分难做的决定，对我们都是如此，今天哈佛教授受邀来做报告都相当激动。
随便查查，当时阿肯森的名字也是《纽约时报》满天飞的，圣路易斯报纸也是大量跟踪报道，人类太需要替代器官用于器官移植了。随便引用一点《纽约时报》在九十年代曾经采访阿肯森的报道，不懂英文的读者只好查字典了。
“Dr. John Atkinson, of the Washington University School of Medicine in St. Louis, one of the discoverers of the body's "complement" proteins, which protect it against its own immune system, said that the new report was "important, and they deserve to be congratulated.". “They have the proof of the concept" that controlling the complement system may permit species-to-species transplants, he said.”。
当时导致英国人关闭自己几千万英镑转基因猪的原因，就是因为在猪器官中探测到了逆转录病毒片段。现在可以通过CRISPR 把逆转录片段拿掉了，这个要细看文章才能明白。但是猪里的补体调节蛋白仍然不能抵抗人的补体活化，所以还是存在人体补体攻击移植器官的问题。
让我转换成英文谈点美国人吹牛的技巧：
Duke's former Pediatrics Chairman the late Michael Frank was John Atkinson's mentor. Michael said to John when we were in a meeting in New York: "Hey, John, we were on the top of the world before, you remembered that".
They found C4 deficient guinea pigs that still have complement activity, paving the way for discovering the alternative pathway of complement activation.
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