序 (一诺)：今天分享我清华生物系的师弟菠萝写的关于癌症的一系列文章的第二部分，回复 117 看第一部分。菠萝在美国博士毕业，现在在圣地亚哥做药物研发。我们还没有见过，不过以文如其人的标准，菠萝童鞋肯定是头脑清楚又风趣幽默的。大家自己看文章就知道了…
（四）：癌症为啥这么难治
在我长大的过程中，癌症和艾滋病是最恐怖的疾病名词。如果你问我，癌症和艾滋病哪个会先被攻克？我的答案肯定是艾滋病。
癌症为啥那么难搞？我看来有三个主要原因。
第一个原因是癌症是“内源性疾病”： 癌细胞是病人身体的一部分。 对待“外源性疾病”，比如细菌感染，我们有抗生素。抗生素为啥好用，因为它只对细菌有毒性，而对人体细胞没有作用，因此抗生素可以用到很高浓度，让所有细菌死光光，而病人全身而退。
搞定癌症就没那么简单了，癌细胞虽然是变坏了人体细胞，但仍然是人体细胞。所以要搞定他们，几乎是杀敌一千，自损八百的勾当，这就是大家常听到的 “副作用”。比如传统化疗药物能够杀死快速生长的细胞，对癌细胞当然很有用，但是可惜，我们身体中有很多正常细胞也是在快速生长的，比如头皮下的毛囊细胞。毛囊细胞对头发生长至关重要，化疗药物杀死癌细胞的同时，也杀死了毛囊细胞，这是为啥化疗的病人头发都会掉光。负责造血和维持免疫系统的造血干细胞也会被杀死，因此化疗病人的免疫系统会非常弱，极容易感染。消化道上皮细胞也会被杀死，于是病人严重拉肚子，没有食欲，等等等等。
这样严重的副作用，让医生只能在治好癌症和维持病人基本生命之间不断权衡，甚至 “妥协”。所以化疗的药物浓度都必须严格控制，而且不能一直使用，必须一个疗程一个疗程来。如果化疗药物也能像抗生素一样大剂量持续使用，癌症早就被治好了。这是我为什么觉得艾滋病会比癌症先被攻克的主要原因，毕竟艾滋病是由HIV病毒引起的“外源性疾病”。
第二个癌症难搞的原因是癌症不是单一疾病，而是几千几万种疾病的组合。 世界上没有完全一样的两片树叶，世界上也没有两个完全一样的癌症。
比如肺癌，这是在中国癌症中新任第一杀手，30年来发病率增加465%。中国现在每年近60万肺癌病人，美国也有16万。常有人问我：美国有什么新的治肺癌的药么？我说：有是有，但是只对很小一部分病人有用。比如诺华最新的抗肺癌药Ceritinib上礼拜刚被FDA批准，它对1%左右的肺癌有很好的效果。但为啥我们研究了这么久的新药只对1%的病人有效呢？
肺癌简单按照病理学分类，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。那是不是肺癌就这两种呢？不是的。我们知道，癌症是由于基因突变造成的，而每一个癌症里的突变基因数目不止一个，千差万别。最近一项系统性基因测序研究表明，肺癌病人平均每人突变数目接近5千个！这么多的变量随机组合，导致每个病人都有点不同。中国这60多万肺癌病人，其实更像60万种不同的疾病。
当然，这不是说我们需要60万种不同的治疗肺癌的药。因为5千个突变里面，只有几个突变是关键的，抓住了这几个关键基因，我们就有可能开发比较有效的药物。但是无论如何，制药公司新开发的药，即使是灵丹妙药，也不可能治好所有的肺癌病人。回到刚才的问题，为啥诺华的新药Ceritinib只对1%的肺癌病人有效？因为Ceritinib针对的是突变的ALK基因，而只有1%左右的肺癌病人才有ALK基因突变。（这个药中国还没上市，目前正在中国做临床试验，期待在不久的将来，中国的ALK突变肺癌病人能用上这个药）。
因为癌症的多样性，药厂几乎注定每次只能针对很小的一些病人研发药物，每一个新药的开发成本？10年时间+20亿美金！这样大的时间金钱投入，导致我们进展缓慢，要攻克所有的癌症，即使不是遥遥无期，也是任重道远。
第三是癌症的突变抗药性。这点是癌症和艾滋病共有的，让大家头疼的地方。 也是目前为止我们还没有攻克艾滋病的根本原因。大家可能都听说过超级细菌。在抗生素出现之前，金黄色葡萄球菌感染是致命的，比如败血症。但是青霉素出现以后，金黄色葡萄球菌就怂掉了。但是生物的进化无比神奇，由于我们滥用青霉素，在它杀死了99.999999%的细菌时，一个或者两个细菌突然进化出了抗药性，他们不再怕青霉素。于是人类又发明了别的抗生素，比如万古霉素。但是现在已经出现了同时抗青霉素和万古霉素的金黄色葡萄球菌，这就是超级细菌。
生物进化是一把是双刃剑。自然赐予我们这种能力，让我们适应不同的环境，但是癌细胞不仅保留了基本进化能力，而且更强，针对我们给它的药物，癌细胞不断变化，想方设法躲避药物的作用。 Ceritinib在临床试验的时候，就发现有很多癌细胞在治疗几个月以后就丢弃了突变的ALK基因，而产生新的突变来帮助癌症生长，这么快的进化速度，总是让我感叹自然界面前人类的渺小。
参考文献：
1： “Comparison of Cancer Incidence between China and the USA”, Cancer Biol Med. 2012
2："Exome sequencing identifies BRAF mutations in papillary craniopharyngiomas", Nature Genetics, 2014
3： “Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer”, the New England Journal of Medicine, 2014
（五）：什么导致了癌症
导致癌症最重要的因素是什么？基因？污染？饮食？抽烟？都不是，和癌症发生率最相关的因素是年龄！
2013年中国第一次发表了《肿瘤年报》，从下图中可以清晰地看出：第一：无论男女，癌症发病率从40岁以后就是指数增长；第二：老年男性比女性得癌症概率高，主要是前列腺癌。
绝大多数我们熟悉的癌症：肺癌，肝癌，胃癌，直肠癌等等都是老年病！小孩能得白血病，但你什么时候听说过小孩得肺癌，肝癌的？ （我下一章专门讲幼儿为什么会得癌症）
随着人类平均寿命的增加，得癌症的概率越来越高是不可避免的。为啥苍蝇很少得癌症？因为他们寿命很短，还没得癌症就挂了。我们的宠物狗和猫都会得癌症，原因是他们的寿命可以到10多年，相当于人的70~100岁，因此得癌症概率不低。
那么其它因素有关系么？肯定有。
癌症发生的原因是基因突变。我们体内大概有两万多个基因，真正和癌症有直接关系的的大概一百多个，这些癌症基因中突变一个或者几个，癌症发生的概率就非常高 (1)。那基因为啥会突变，啥时候突变？基因突变发生在细胞分裂的时候，每一次细胞分裂的时候都会产生突变，但是多数突变都不在关键基因上，因此癌症发生仍然是小概率事件。细胞啥时候分裂？生长或者修复组织的时候。
我自己总结的数学公式是：癌症发生概率 (p) = 细胞分裂次数 (a) X 每次分裂产生突变数目 (b) X 突变基因是致癌基因概率 (e)
在这个公式中，e 对每个人都是一样的，关键是a和b两个因子。我觉得很多和癌症相关的原因都可以用这个公式推导和解释：
（a）岁数越大，细胞需要分裂次数越多，所以老人比年轻人容易得癌症。
（a）人体器官受到损伤越多，需要修复就越多。组织修复都需要靠细胞分裂完成，因此细胞分裂次数就越多。因此长期器官损伤，反复修复组织容易诱发癌症。暴晒太阳损伤皮肤细胞，因此皮肤晒伤次数和得皮肤癌直接相关；抽烟或者重度空气污染损伤肺部细胞，因此长期抽烟容易得肺癌；吃刺激性和受污染的食物，损伤消化道表皮细胞，因此长期吃重辣，污染食物会增加食道癌，胃癌，大肠癌，直肠癌发生；慢性乙肝病毒伤害肝细胞，因此乙肝病毒携带者容易得肝癌，等等等等。
（b）每个人的细胞分裂一次产生突变的数目是不同的。这个主要受到遗传的影响，有些人天生就携带一些基因突变，这些突变虽然不能直接导致癌症，但是会让他们细胞每次分裂产生突变数目大大增加。去年好莱坞著名影星安吉丽娜·朱莉 （Angelina Jolie）在纽约时报撰文，说为了防止得乳腺癌而预防性切除双乳（2）。该新闻轰动全球。她作此决定的原因就是她家族和她本人都携带BRAC1基因突变，有了这个突变，她的细胞分裂产生的突变比正常高百倍，因此她家族多名女性，包括她的母亲都很早就得乳腺癌，她个人被估计有87%的可能性得乳腺癌，50%可能性得卵巢癌。她的这个举动，当时我从科学眼光看有点冲动，因为不能保证其它部位（尤其是卵巢）不会发生癌变，但是她的勇气还是让我无比佩服。后来我听说朱莉要把卵巢也切除，我只能想到一个词：“壮士断腕”。
癌症发生概率 (p) = 细胞分裂次数 (a) X 每次分裂产生突变数目 (b) X 突变基因是致癌基因概率 (e)
大家不妨把自己感兴趣的因素找出来，看看这个公式是否真的适用。
参考文献：
1：Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature. 2013, 499(7457);214-8
2： http://www.nytimes.com/2013/05/14/opinion/my-medical-choice.html?smid=tw-share&_r=1&
（六）：儿童为啥会得癌症
通常，癌症是一种老年病，随着年龄增加，各种癌症的发病率都直线上升。但是凡事都有例外，我们生活中应该听说过不少年轻人，小孩甚至婴儿得癌症，尤其是白血病的故事，这是为什么？
癌症是由突变引起的，后天因素导致突变需要时间积累，在短短几年以内是不可能纯靠后天因素导致癌症的。因此可以肯定，婴儿，或者几岁的儿童得癌症必然有先天因素的：要不然就是父母遗传了致癌基因，要不然就是在怀孕的过程中因为种种原因胎儿产生了突变（1）。
现在生物检测技术的一个重要任务，就是在怀孕过程中尽早检测出先天突变，如果证明宝宝有严重遗传疾病，父母至少能选择是否流产。基因检测技术的成熟和致癌基因的认识，让我相信父母是否携带致癌突变应该会成为孕前体检的常规项目。而在怀孕过程中出现的突变检测相对要困难很多，主要原因是胎儿发育中要获取样品很困难。传统的检测如唐氏综合症筛选还依赖于羊水穿刺，这是一个手术，对胎儿发育也有一定的风险。很多的人正在为无穿刺检测技术而努力，这是一个巨大的市场，相信几年之内就会有突破性进展。
但是无论检测技术如何先进，一个让人头痛的难题将始终存在：即使知道胎儿有了基因突变，由于生物体的复杂性，也不一定100%会得癌症，这个时候父母将面临一个非常困难且没有正确答案的选择。是冒险生下来还是继续等待下一个健康的宝宝？相信随着基因检测技术的成熟和广泛应用，这个问题将日益突出。
现在全世界大概有50万儿童患有各种癌症，癌症是儿童死亡的第一杀手（2）。儿童癌症中最常见的是白血病，占了近40% (见下图），这是我们为什么老是听到儿童得了白血病需要骨髓捐赠的故事。其次是神经系统肿瘤，然后是骨头和各种软组织肿瘤。
治疗儿童肿瘤采用的办法也是手术+化疗+放疗。对比成人癌症，化疗和放疗对于儿童癌症往往有着惊人的效果，即使不考虑骨髓移植治愈白血病，很多儿童病人也能够被传统化疗放疗治愈。其中的原因可能是复杂的。第一：儿童癌症的突变往往很少(3)，因此癌症产生抗药性的可能性低；第二，和传统想法不同，儿童接收化疗和放疗的剂量相对体重来说往往超过了成年人，这是由于儿童组织修复能力比较强，能够忍受更强的化疗和放疗带来的副作用。这两点是儿童癌症的治愈率远远高于成人肿瘤的重要因素。
但是有得就有失，高剂量化疗放疗在治愈肿瘤的同时，会给儿童带来各种各样长期且严重的副作用：神经发育不全，智力低下，抑郁容易自杀，不孕不育等等 (4)。因此，对儿童癌症的药物开发迫在眉睫。
可惜，相对于我们对成人癌症的投入，对儿童癌症的研究远远落后。根本原因是由于儿童癌症数量较少。这一方面导致样品数量不足，因此基础研究到医学转化研究的实验室都比较少。更重要的原因，由于病人少，大药厂往往不愿意投入人力物力财力来专门研究儿童癌症，其一是临床试验很难进行，其二是因为即使做出药来也不能收回成本。最后，因为周围儿童癌症病人少，社会对这种疾病的关注不够，对政府的压力也不足。
我近几年开始参与儿童癌症的研究，和各方面的人都有很多接触，感触良多。上个礼拜去长岛冷泉港开了个横纹肌肉瘤的会议，赞助者是一对夫妇，他们的儿子去年由于这个疾病而去世了。横纹肌肉瘤全美国一年只有400个左右病例，多数是儿童。由于病人少，这个疾病的存活率在过去30年没有任何变化！该夫妇家境非常富裕，在全美国最好的肿瘤医院使用了最贵的药物，但是在治疗过程中仍然深感绝望。因此在儿子去世之后设立基金，希望能够唤起社会对这类“ 罕见病”的重视。 在会上，我见到了他们和其他几对患者父母，听到几位医生讲诉病人的故事，有治愈的幸福故事，也有不幸的悲情故事。我觉得只有亲身见到这样的例子，科研工作者才会知道自己的使命和责任。
和这些科研临床的朋友一起，我们建立了横纹肌肉瘤一个的宣传公益组织 (http://focusonrhabdo.org )。这里面有我们能找到的所有和横纹肌肉瘤相关的内容，所有科研文章和进展都会随时更新，每个月会有科研，临床的专家进行网上讲座。病人家属之间也能互相交流和鼓励。在中国， 横纹肌肉瘤的研究就更加匮乏，很多医生都没有见过这种肿瘤，因此有很多的人到最后都不知道自己到底得了什么病。在空闲时间，我会慢慢把 http://focusonrhabdo.org 上的重要网页翻译成中文，方便国内的医生和患者查询。
面对儿童癌症，一方面是病人家属的无奈，另一方面是科研资源的匮乏和药物开发的停滞。强烈呼吁大家增加对该方向的关注，只有社会和舆论推动政府作为，才有可能迫使药厂进行更多的投入。希望有一天没有儿童会再被癌症打倒！
参考文献：
1: American Cancer Society: What are the risk factors and causes of childhood cancers. http://www.cancer.org/cancer/cancerinchildren/detailedguide/cancer-in-children-risk-factors-and-causes
2:http://www.acco.org/information/aboutchildhoodcancer/childhoodcancerstatistics.aspx
3: Emerging patterns of somatic mutations in cancer,Nature Reviews Genetics, 2013, 14, 703-718
4: http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/children/late-effects-childhood-cancer
