读懂颜三篇的基础（一）－－什么叫机理

机理这两个字简单， 但是内容很广很深， 需要无数科学家长年的努力解决，甚至是几代人的辛勤工作的结果。  葡萄糖转运机理就是这样。　这个机理大致可以简化为两个问题：

一。 为什么“只”转运葡萄糖? (注：为叙述简单， 这里用词不够准确）

二。怎么转运？

这是两个相对独立的问题。  可以理解不同的元件组合可以实现不同的功能。 就像丰田汽车既可以装Michelin的轮子， 也可以装Goodyear的轮子。  本田也可以装这两种轮子。  不是说两者完全没有交集， 但是至少现在的研究还没有深入到这个程度。

一，  为什么“只”转运葡萄糖?

科学地讲，就是转运蛋白的底物特异性。 这个问题简单回答就是， 蛋白质需要在特定的位置有特定的氨基酸。 这些位点一般比较“保守”--即功能相似但不同的蛋白基本都有这些或者性质类似的氨基酸。  2009年Meuckler对GLUT1的研究就总结了这个糖蛋白的结合位点。 大部分在颜2012与2015都得到了证实（见下表）， 但也有被晶体结构“否定”或 质疑的，这反映了大家某些地方还在“摸象“和科学进步中的不确定性。再下面的课题有两个。 1。为什么这些氨基酸决定了蛋白的特异性？ 第二个问题是蛋白质与葡萄糖结合后如何发动转运。 现在给读者留一个小题目：为什么这个表里没有颜2014？

二 转运蛋白是怎么转运的

上述的底物结合位点并非转运蛋白特有，其他的蛋白特别是各种酶最先研究的就是底物的结合位点。  然而， 转运的机制是转运蛋白所特有， 也是阎颜之争的焦点。但不是葡萄糖转运蛋白所特有。 比如MFS超家族的蛋白转运的基本原理上是差不多的。  

转运蛋白这个领域公认的基本模型就是1966的经典模型。  这个模型给转运机理的基本描述： 蛋白面向细胞外--〉蛋白抓住底物--〉蛋白面向细胞内--〉底物释放到细胞内--〉蛋白面向细胞外， 如此循环反复。 蛋白轮流地面向细胞外与细胞内，所以叫Alternating Access Model.

下面的工作有两个：

（1）。为这个基本模型提供证据， 于此同时，很可能排出其他模型。

（2）。提出更细节的工作原理，搞清楚转运蛋白是如何循环反复的？

这两项工作其实是交织在一起的。下面具体谈第二个问题：蛋白是如何从冲外变成冲里循环反复的？

如下图所示， Forrest 在2011年综述总结了两个。  一种是Rocker Switch. 就是蛋白质的蓝绿两扇门一开一合， 实现对外对内的轮流。  这一模型的要点是葡萄糖在蛋白里的结合位点在“纬度”上是不动的。 

另一种是Gated Pore. 注意这个模型虽然与Channel有点象但是是一次一个的”thin channel”.  Alternating Access通过外门与内门的轮流开关实现。  第三种机理是蛋白某一部分变形做 “搬运工”。 这一机制没有被Forrest总结。

而Rocker Switch与 Gated Pore 并不是完全互斥的。 LeuT似乎就显示了两者的特质。  而Glut1-4 似乎也既有rocker switch 也有gating pore的机制。   “转运机理”这个词实际上是非常复杂的。  科学家用模型来简化现实的复杂性， 使得复杂的现实更容易被人理解, 但是不能说模型就能代表现实。  我想这也许是颜宁不提Rocker Switch与Gating Pore的原因吧，以免落了窠臼。 比如Glut 里的ICH这个门闩就在两个机制里不存在。

科学的进步是从粗浅到深入，从模糊到清晰慢慢地进步的。 1966 经典根据动力学的研究有了很粗糙的模型， 逐渐进步到用rocker switch 与gating  pore等解释Alternating  Access.  现在又多了门闩。 并且由于有了晶体结构清晰的摆拍，对机理的解释到达了一个一个氨基酸如何互相作用的细致程度，是生化实验无法做到的。    而这只是机理的一个侧面。 另一个侧面是symporter, unitporter, antiporter coupling的区别。  “葡萄糖转运机理的发现”是个万里长征的大工程，很难归功于一个人的功劳。