鬼谷雄风
有所思，有所感，从历史的时空中来，再回到历史的时空中去。
弗雷泽特稿
编者按： “全世界每年有25万名妇女深受子宫颈癌的困扰，她们大多数生活在发展中国家，其中很多人被子宫颈癌夺走了宝贵的生命。伊恩·弗
这是今年8月在北京举行的第四届中国—澳大利亚科学和技术研讨会上，澳大利亚驻华使馆为本次会议做的“澳大利亚百年科学成果”展板上的一段介绍，文中还写道：
“伊恩·弗
“......
这无疑是一个震惊世界医坛的重大的科学发明!多么重要的科学新闻! 然而，出乎记者意料的是，故事的主角弗雷泽教授就在我的面前。弗雷泽应邀做了本次会议的唯一专题报告，介绍子宫颈癌疫苗发明的过程。报告结束后，他接受了《科学时报》记者近一个小时的采访，讲述他与中国分子病毒学家周健博士在剑桥大学的“幸运相遇”、以及这次相遇后经过几年的努力给世界所带来一个石破天惊的重大成果。
子宫颈癌疫苗是人类历史上第一个癌症疫苗，但它不是用真正的病毒而是用不含感染成分的人造类病毒样颗粒制造出来的。2006年，基于“类病毒样颗粒”技术，默克制药公司和葛兰素史克制药公司生产的两种子宫颈癌疫苗终于面市。一年之内，包括美国、英国、加拿大和澳大利亚等在内的80个国家先后批准了这种疫苗的使用。
子宫颈癌疫苗的研制成功是医学史上一项重大的突破，里面还蕴涵着许多勤奋、执着、合作、机会、发现、爱和悲伤……的美好故事。
澳大利亚科学家伊恩·弗
澳中科学家合作 发明世界上第一个癌症疫苗
本报记者 王丹红
子宫颈癌是由病毒感染而引发的癌症，它是女性中一种常见癌症，发病率仅次于乳腺癌。每年，世界约有50万女性被诊断为子宫颈癌，25万多女性因此而死亡。
人乳头状瘤病毒（HPV）是导致子宫颈癌的罪魁祸首。1991年，澳大利亚昆士兰大学免疫和代谢研究所的伊恩·弗雷泽和中国科学家周健合作，利用重组DNA技术制造出一种外形与HPV极为相似的“病毒样颗粒”。这种类病毒样颗粒内部不含导致疾病的DNA，却能刺激身体产生针对这种病毒的免疫反应。
2006年，采用“病毒样颗粒”的合成技术，默克制药公司和葛兰素史克制药公司生产的两种子宫颈癌疫苗终于面市。一年之内，包括美国、英国、加拿大和澳大利亚等在内的80个国家先后批准了这种疫苗的使用。弗雷泽说，疫苗的使用有可能在一代人中根除宫颈癌。
这是一项振奋人心的重大突破，但在进行这项创造的历程中之主角之一的周健博士，为了攻克技术关键而付出了自己全部的心血, 却未能亲眼看到自己的研究成果造福人类。1999年，周健在回国访问时积劳成疾而突发疾病逝世，年仅42岁。
2007年8月，第四届中澳科学和技术研讨会在北京举行，弗雷泽应邀在大会上作学术报告，并在会后接受了《科学时报》记者的采访，讲述了子宫颈癌疫苗发明和周健的往事。
从爱丁堡到墨尔本
1974年，当弗雷泽从苏格兰启程到澳大利亚度过3个月的工作假期时，他从未想到这次的行程将会改变他的人生以及世界上数以亿计的妇女得以摆脱子宫颈癌的困扰。
1953年，弗雷泽出生在苏格兰，是家中的长子，父亲是爱丁堡大学的生物化学教授，参与了第一例病人肾脏透析治疗；母亲从事糖尿病医学研究。在父母的熏陶下，他热爱上了科学。孩提时代，他喜欢将收录机、电视机等拆开又装上，想弄明白它们是怎么工作的，后来，他发现人体是最复杂的机器，因此，也想弄清楚人体的各个器官是怎么工作的。
上大学时，弗雷泽主修物理，但后来认为学物理找职业前途渺茫，而医学则意味着既可以研究科学又可以做自己喜欢的事。因此，决定做一名治病救人的医生。从爱丁堡大学毕业后，他专心致志地做了几年的在职医生，觉得自己很喜欢这个职业。
1974年，作为爱丁堡大学免疫学学生，21岁的弗雷泽参加了一个名为“澳大利亚工作访问计划”的小组。他选择了到墨尔本的沃尔特伊莱扎医学研究所从事免疫学研究，因为这里有当时世界最先进免疫学研究，他说：“我在大学时阅读的论文一半以上是来自这个研究所的”。沃尔特伊莱扎医学研究所创立于1915年，是澳大利亚第一个医学研究机构(免疫学诺贝尔奖获得者Sir Macfarlane Burnet所在的研究所)。
然而，弗雷泽从未想到这次的行程将会改变他的人生和世界上数以亿计的妇女得以摆脱宫颈癌的困扰。1981年，他和妻子移民澳大利亚，他在沃尔特伊莱扎医学研究所获得了一个职位，并在墨尔本大学攻读博士学位。
在沃尔特伊莱扎研究所，弗雷泽研究了许多通过性交传播的传染病。当时，科学家已经发现，子宫颈癌是因病毒HPV感染而引发的，他对HPV产生了特别的兴趣，他想知道这种病毒是如何导致子宫颈癌的发生。如果是病毒感染而致的癌，那么可否用疫苗来预防这种癌症呢？
病毒与子宫颈癌
有25%左右癌症是因病毒感染引发的，比如乙肝病毒所导致的肝癌，人类乳突病毒所导致的子宫颈癌等，这就意味着至少25%的癌症可以通过疫苗预防。
子宫颈癌是子宫颈处细胞的异常生长。最初，流行病学的研究发现子宫颈癌与性生活有关，19世纪中叶的学者注意到，修女和妓女的子宫颈癌发生率有显著差异。之后，许多流行病学家指出，性生活的某些特质，如早婚、多产及复杂的性关系都和子宫颈癌的发生有关，因而逐步形成子宫颈癌是性传染病的观念。但直到20世纪60年代，子宫颈癌的病因研究仍围绕着淋病、梅毒、滴虫等病原体打转，没有突破。
20世纪60年代后期，对HPV的研究成为热门课题。这时，流行病学的研究发现，HPV感染率在一般妇女约为10－15%，在子宫颈上皮内肿瘤患者则为20－50%，在子宫颈癌患者则为80－90%。科学家们确信，HPV在子宫颈癌发生过程中扮演了重要角色。
1980年，科学家们证实，子宫颈癌是由HPV感染所导致，但并不是所有感染HPV的女性都会发生这种癌症。在人的一生之中，80%以上的男性和女性会在某个阶段感染上HPV，然而，在被感染的女性中，98%的人会自动击退这种病毒，只有2%的感染者会发展成癌症，但就是这2%的发生率，也造成了世界上每年有50多万名女性罹患此症，其中20多万人因此而丧生。
从理论上讲，既然某种疾病是病毒感染导致的，那么就有可能发明一种针对这种疾病的疫苗。通常情况下，疫苗都是按这样的思路制作的：通过改造或弱化某种病毒，让它丧失引发疾病的能力但却能激发身体的免疫系统产生相应的抗体，这样，当真正的病毒侵犯身体时，免疫系统都可以用已有的抗体来对付这种病毒。
然而，HPV是一种特殊的小DNA病毒，它不能单独进行繁殖，必须寄生在活细胞内才有可能。矛盾的是，当这种病毒在活细胞中繁殖时，病毒的基因就与细胞的基因产生了融合。因此，迄今为止，科学家们既没能在实验室中成功培育出这种病毒，也没有获得过这种病毒的纯基因组。
如果不能获得病毒，那么疫苗的研制就是空想。世界上至少有2000多位科学家在研究HPV与子宫颈癌，他们冥思苦想、搜肠刮肚地希望能找到提取或制作这种病毒的方法。弗雷泽和周健就是其中的两位。
剑 桥 遇 周 健
弗雷泽说，“我希望能生产出一种疫苗来预防这种癌症。”
20世纪80年代初，在墨尔本学习和研究的弗雷泽通过阅读文献已经得知,子宫颈癌是由HPV感染造成的。“这时我认为，做一名研究人员比做一名医生更有意义，因为作为一名医生，你只能一次医治一个病人，但如果你是一名科学家，只要你做出了有价值的发明或发现，那么将会有更多的病人受益。”弗雷泽说，“我希望能研制出一种疫苗来预防这种癌症。”
1985年，在沃尔特伊莱扎医学研究所工作4年后，弗雷泽想建立自己的实验室。他说：“在科学研究中，一个人应该成为团队中的一员，绝大多数优秀的科学来自于团队。但是，你也必须准备好带领一个团队，这样你可以做自己想做的事。”
他开始四处寻找工作。这时，位于昆士兰州首府布里斯班的亚历山大公主医院正急于找人来建立新的实验室，他们找到了弗雷泽。于是一拍即合。弗雷泽说:“那时，我已决定要从事HPV和子宫颈癌疫苗的研究。”
初来乍到，弗雷泽身兼数职。在医院，他需要管理一个诊断实验室并提供临床服务；在昆士兰大学，他有繁重的教学和管理任务，还要推进自己的研究发展计划。在几年的紧张忙碌中，他有过一些小小的成就并为此颇感兴奋，但也觉得该自己充电了。
1989年，弗雷泽决定到英国剑桥大学度学术休假。在那里，他“幸运地”遇见了不久前来自中国的周健博士。“周健是一位分子病毒学家，对乳头瘤病毒有特别的兴趣，他在Lionel Crawford教授的实验室工作，而我正好在隔壁实验室跟随Margaret Stanley教授工作。”弗雷泽说。
“那时，我发现周健和夫人孙小依是两位最为勤奋的研究人员，无论白天黑夜，凡我去实验室时，总会看到他俩在那里努力工作。实际上，我是他们实验室的打扰者，由于我的实验室过于拥挤，没有空间供我活动，加之经费紧张，所以老是借用Cranford教授的实验室和试剂。我们相处得很融洽，周健承认我是他所强调的那种有经济头脑的科学家，我则意识到他是一位学识过人的好同事, 值得信赖的好朋友。”
周健1982年毕业于中国温州医学院，1982年-1984年间，他在浙江医科大学攻读硕士时对病毒的分子生物学产生了兴趣，1987年在河南医科大学获得病理学博士学位，在北京医科大学做博士后期间，赴英国剑桥大学英国帝国癌症研究基金会免疫学与癌症研究中心肿瘤病毒实验室从事研究工作。
“我们也常常在喝咖啡时间相遇，并谈论彼此间如何可以通过合作来试验一些新的设想, 进行一些新的创造”，弗雷泽说。
但那时，两人在剑桥没有办法做太多事情，当弗雷泽准备回国之前，他热情邀请周健夫妇全家去澳工作。1990年，周健和孙小依带着儿子来到澳大利亚，夫妇俩在昆士兰大学的免疫实验室，和弗雷泽共同研究HPV。
制做一个病毒的“稻草人”
“他具有非凡的技术，他能提取出这种病毒的基因并克隆它们。”
研制子宫颈癌疫苗面临的最大问题是如何才能获得 HPV？既然这种病毒不能在体外组织液中培育，而在活细胞中繁殖时与宿主的细胞基因融合，那么，有什么捷径能制造出这种病毒呢？那时周健真是废寝忘食日夜思索。
分子生物学研究早已发现，HPV有70多种类型，也就是说，这一病毒家族里有70多个相似而又不同的病毒（亚型），其中至少有10个类型与尖锐湿疣有关（如6，11，16，18及33型，最常见6、11型），而第11，16，18型与生殖器癌有关。虽然HPV有70多种类型，但所有的HPV都具有相似的颗粒状结构：内核是导致疾病的病毒DNA，外表是一层有20个面的蛋白质“外壳”。
作为一名分子病毒学家，周健擅长克隆基因并在细胞中将它们表达出来，他试图通过重组DNA技术做出这种病毒的外壳。他的想法是要制造出外表类似HPV但内核不含病毒DNA的病毒样颗粒，这样的颗粒可以像“稻草人”一样让体内产生免疫反应但又绝对安全。
重组DNA技术是指利用载体人工修饰有机体遗传组成的技术，即在体外通过酶的作用将异源DNA与载体DNA重组，并将该重组DNA分子导入受体细胞内，以扩增异源DNA，并实现其功能表达的技术。但是，当他将这种技术用于HPV颗粒的制造时却遇到了极大的困难，这种病毒的基因很大，当时提取和克隆大基因非常不易，他们曾在6个月时间里一无所获。
一天夜里，周健在和孙小依散步时突然想到一个主意：不是已经有表达和纯化了的L1、L2（HPV晚期蛋白、病毒壳膜的主要构成）蛋白，何不把这两个蛋白放在组织液里，看看它们能否合成病毒样颗粒？孙小依笑着说：哪里有这么简单的事？但一个月后，她照着周健的想法做了，在电子显微镜下，他们看到了难以置信的事实——与HPV病毒十分相似的颗粒！一个HPV的“稻草人”！
这就是奇迹发现的那一刻！弗雷泽说：“我清楚地记得1991年那个特别的日子，我们第一次看见了这张病毒样颗粒的图片，当时我们就知道如果有某种东西可以制成疫苗，那么就应该是它!”
作为一名免疫学家，弗雷泽更关心的是疫苗和免疫学，他们想的是如何进一步纯化和更多地合成病毒样颗粒以便做动物试验。经过多次的努力，他们终于证实了病毒样颗粒能够激发免疫反应。
他们的第一篇论文发表在1991年第185期的《病毒学》期刊上。 论文中详细介绍了制造病毒样颗粒的实验细节：“通过设计，一个重组的牛痘病毒可以用来共同表达HPV16型晚期基因L1和L2的表达......用重组牛痘病毒制造了HPV。论文中详细介绍了制造病毒样颗粒可用于生物化学研究，并为疫苗的开发提供了一个安全的来源......HPV16型和18型对人体子宫颈的感染与宫颈癌发生密切相关。”
弗雷泽高度评价周健具有的才能和精湛的技术，他能提取这种病毒的基因并克隆它们。他发明的“病毒样颗粒”方法已成为今天“制造子宫颈癌疫苗的基础”。
当梦想成为现实时
“这是一个悲伤的时刻，因为我的父亲今天不能够和我们在一起”
在第一眼看到“病毒样颗粒”后，弗雷泽和周健最担心的问题是：“病毒样颗粒”所产生的免疫反应是否足以让它制成疫苗？
在最初的几年里，他们努力让这种“病毒样颗粒”表现出所期望的效果。当这一目标实现后，昆士兰大学开始与投资公司和有疫苗研发能力的制药公司联系。在获得默克公司支持后，大规模的动物试验和临床试验开始了。
但天有不测风云。1999年，当疫苗的第三期临床研究还在进行时，周健回中国进行学术访问，因过度疲劳意外去世。
2006年，默克制药公司和葛兰素史克制药公司生产的两种子宫颈癌疫苗面市，一年之内，包括美国、英国、加拿大和澳大利亚等在内的80个国家先后批准了这种疫苗的使用。澳大利亚是第一个批准这种疫苗使用的国家。
2005年底，由于在子宫颈癌疫苗发明中的杰出贡献，弗雷泽当选为“2006年度澳大利亚杰出人物”，这是一名澳大利亚公民所能获得的最高荣誉，媒体称他为“上帝给女人的礼物”。弗雷泽在接受媒体采访时说：“我是如此的遗憾，此时此刻周健不能在这里我和分享这份荣誉，他非常应该获得这一份殊荣，因为在这个疫苗的发明中，他的贡献和我一样多。”
在第一支疫苗接种的当天，昆士兰州副州长宣布：为了庆祝子宫颈癌疫苗的启用，将以周健的名义设立一项智慧之州高级奖助金，该奖助金在三年的时间里为获奖者提供45万澳元的经费，供从事免疫和癌症领域的研究之用。
2007年2月20日，昆士兰州州长宣布，智慧之州周健奖助金增加为三年75万澳元，他说：“周健奖助金的设立是政府对周健博士在世界第一个癌症疫苗研发中的重大贡献首次正式的认可和表彰。”
让世界知道周健
“我认为自己有责任确保中国和其它发展中国家的女性能获得我和周健合作发明的这种疫苗。”
周健骤然去世的消息让弗雷泽悲伤不已。2006年，在作为“年度澳大利亚杰出人物”接受采访时，这段悲伤的回忆仍然让他眼里浸满泪水。他说，周健不能活着看见疫苗的梦想成为现实，这是一个悲剧。
弗雷泽发誓要铭记周健。并让他的贡献为世人所知。他将和周健的夫人和儿子共享成果利益。
弗雷泽开始向世界介绍周健。2006年1月25日，在昆士兰大学对“年度澳大利亚杰出人物”的新闻报道中，他和周健的照片并排出现在文章中。
2006年3月7日，在澳大利亚国家广播电视公司的专访中，弗雷泽详细介绍了自己在剑桥与周健从相识到合作研究的过程，他说：“他擅长分子病毒学，他能提取基因并在细胞中表达出基因，我的兴趣在疫苗和免疫学这方面，我想如何将这些用于疫苗制造。”
2007年3月15日，在接受澳大利亚国家广播电视公司的电视专访中，弗雷泽说：“1989年，我到剑桥大学学术休假，我并没有学多少想学的干细胞知识，但却幸运地遇见了周健。我们开始合作研究HPV并探讨研制疫苗的可能性，周健的贡献在病毒学，我的贡献在免疫学。”
2006年7月10日-11日，中国 《人民日报》连载了题为 “让女性远离子宫颈癌” 的报道, 还刊登了弗雷泽和周健的照片。
2006年3月，澳大利亚的音乐家创作了一首题为“伊恩·弗雷泽教授”的乐曲，庆祝他荣誉“2006年度澳大利亚杰出人物”和“2006年度昆士兰杰出人物”殊荣。这首乐曲的第二乐章以东方风格的形式纪念周健博士和彰扬周健夫人孙小依，表彰他们在子宫颈癌疫苗的研制中所做出的贡献。
周健的早逝让弗雷泽认为自己还有一份特殊的责任：“中国是周健的祖国，子宫颈癌也是中国面临一个严重问题，我认为自己有责任确保中国和其它发展中国家的女性能获得我和周健合作发明的这种疫苗。”
2007年4月10日，弗雷泽来到新疆石河子大学，作了题为《人类第一个癌症疫苗的诞生——HPV预防性疫苗的研究与应用》的演讲，并受聘为该校名誉教授；2007年8月11日，弗雷泽应邀到四川大学华西第二医院发表演讲，受聘为四川大学荣誉教授，双方洽谈有关宫颈癌疫苗临床及基础研究方面的合作事宜；2007年11月，弗雷泽还将到北京参加HPV病毒学国际学术会议……
目前，弗雷泽正与盖茨基金会、世界卫生组织疫苗发展计划组合作，努力将疫苗以尽可能廉价的方式送达发展中国家。但他认为“‘便宜’并不必然意味着贫穷的国家能够获得它们”。“我会特别关注疫苗在全球的销售，目的是让最需要的女孩和妇女能够得到它们。”
结束语：做一名滑雪教练曾是弗雷泽孩提时代的梦想，他是在苏格兰大学的滑雪俱乐部里与夫人卡罗琳相识的，他曾想过退休后要实现这个梦想。但子宫颈癌疫苗的成功激发了他永恒的信心和责任，他说：“我再也没有机会成为一名滑雪教练了... ...，因为我老想当我80岁时，我也许还会呆在实验室。”
原载《科学时报》
