临床试验之痛

  西医研制一款新药可不是件容易的事。它不仅费时，而且费钱。

  制药的第一步往往是在实验室里筛选化合物。

  但是，新药的筛选是个永恒的难题。尤其是现在，好的化合物可能被发现得差不多了。因此，新化合物的寻找也变得越来越难。 以至于找新药有时就像撞大运一般。

  据说，当年美国为了越战抗疟的需要，药学家们筛选了三十万种化合物也没有发现好的化合物。

  而在这同一时期，中国的药学家们也在进行着同样的努力。屠呦呦带领的科研小组从东晋名医葛洪的《肘后备急方》中找到灵感，很快就找到了青蒿素。 为在全世界消灭疟疾做出了巨大的贡献，并因此获得了诺贝尔医学奖。

  有鉴于此，许多缺乏找药思路的西方医药集团也纷纷把目光投向中医方剂，试图从中药材中提取出能治病的良药。他们的这种行为在一定程度上从侧面证明了中药治病的有效性。

   制药的第二步是用在实验室里用筛选出来的化合物进行动物实验。

  动物实验的主要目的是掌握初步的药物动力学规律并证实其无毒。实验用的动物主要是老鼠、兔子、猫狗和猴子等。这些动物为人类战胜疾病做出了一定的贡献。

  但是，动物保护主义者却不这么认为。他们觉得动物实验是对动物们的一种虐待和摧残，因而常常上街抗议游行。抗议时，他们个个仿佛都化身为了动物，根本就不理解药物的动物实验是从人本位出发的。

  不知是不是由于动物保护主义者们游说的缘故，在2022年12月，美国总统拜登签署了一项法案。该法案规定新药不再必须做动物试验，也可以获得美国食品与药物管理局(FDA)的批准。

  取消动物实验的另一个可能的原因是，超过90%通过了动物实验的药物在进入人体临床试验时却失败了。这些在小动物身上安全且有效的药物被用到人身上时常常不安全，或者根本没有效果。

  从这个方面看，取消动物实验还是有一定的合理性的。但是以后，小动物们筛查化合物毒性的风险就会被转嫁到参加一期临床试验的健康人身上了。

  但不管怎么说，以后要求中药上市前必须进行动物实验的人可能就不多了。

  一种药物能通过动物试验的几率相当低，最终能进入人体试验的只有可怜的千分之一。

  如果一个药的动物实验成功了，接下来按照 美国食品药品监督管理局的标准流程，该药物还需要进行至少三期的临床试验。只有通过了层层考验之后，新药才能上市卖个好价钱。

  一期临床（Phase I）通常都是在健康的人群中进行，目地是证明药物的安全性，并探求药物的合适剂量。

  二期临床（Phase II）可以说是个关键的阶段。在这个阶段，通常要招募100 到 300 位对症的病人进行试验。其主要目的是看研发的药物治病到底有没有效果。

  三期临床（Phase III）试验就是大规模的人体试验了。一般需要 1000 位以上的试验对象，并在医生的严格监控下进行。这期试验的主要目的是进一步验证该药物的有效性，并看看有无毒副作用，以及该药物的使用禁忌。

  药物能够通过人体三期临床试验的成功率只有区区五分之一。但是一旦通过了，研制团队就可以安心地等待FDA各项审批工作的完成了。只有在FDA批准新药申请后，该药物才可以正式上市销售，供医生和病人选择。

   在药物上市之后，医药公司还必须定期向FDA呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。对于有些药物，FDA还会要求做第四期临床试验，以观测其长期副作用情况。

  整个制药行业每年的研发成本为 1 万亿人民币左右。 每款上市的新药的平均研发时间是 12 年，平均的研发成本在 50 亿人民币左右。所以，想吃新药的同志别嫌贵，它贵有贵的道理。

  在药物的人体临床试验过程中，药学家们设计了比较科学的随机双盲大样本对照实验，来防止试验的偏差。除了双盲外，他们还可能用单盲、三盲或非盲的实验。而且，他们还运用统计学知识建立非线性混合效应模型，来研究药物的药动学和药效学。

  虽然他们用的这些方法手段非常的科学，但是，还是有许多药物上市后效果却很不理想。

  因为药物研制者为了让治疗的效果看起来更好，因此，他们对试验人群的挑选甚为严格。 有结果显示，90%以上的试验将有并发症的患者进行了排除。

  比如，在真实世界的环境下，长期血糖控制不佳的2型糖尿病患者会有心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等有一系列的并发症。然而，在控制血糖药物的临床试验中，肝肾功能受损、视网膜及微血管病变等患者均会被排除在外。

  另外，40%以上的临床试验对受试者年龄上限进行了设置。年纪大的人不能参加临床试验，而面市之后的药又肯定会卖给这些年长者吃。这逻辑似乎说不通。

  因此，临床试验所获得证据往往与真实临床之间存在着不可逾越的鸿沟，它无法很好地代表真实世界的治疗情况。

  除了上面这个试验人群挑选标准带来的问题外，临床试验的另一个问题是它试验的时间也不够长。

  有些药物在试验的三四年内并没有太大的毒副作用，但当病人长期服用该药时，却产生了严重的后果。还有的药几年之后就产生了抗药性，从而就失去了治疗作用。

  有鉴于此，现在世界各国都纷纷开始采用真实世界研究（Real World Study，RWS）来考察一个药物的有效性和安全性了。

  对于真实世界研究RWS，到现在为止大家还没有一个公认的定义。但却一致认定它有四大特点。

  第一，研究的实施地点以及干预条件为真实的临床实践环境。这就是说样本数据来源于平时真实的医案。

  第二，受试者的选择一般不加特别的限制条件。不论男女老少，有病没病，产生的医疗数据通通合格。

  第三，干预措施和临床实际一样，并可由患者和医师进行交流而改变干预方法。这更是反映了真实治病时的情况。

  第四点，也是非常重要的一点就是要设计周全的数据库，并用它记录患者长期、或相对长期的随访结果。

  西医药物的真实世界研究RWS完美地规避了三期临床试验的设计缺陷，使得试验所获得数据能反映真实的临床成为了可能。但是，要最终获得一种药物的有效性和安全性，还需要进行大量的数据收集。

  因为在真实世界研究中，某种药物对一个疾病治疗的医案散漫而不集中。在这一点上，RWS的确不如三期临床试验。因此，RWS的第四个特点就非常必要了。

  从遥远的古代开始，中医治病从不做动物实验，也不做临床试验。虽然这么做风险有点大，对早期的病人不太公平。但是，大夫们得到的经验是真实有效的，这大大地造福于了我们这些后来之人。

  在这几千年的中医治病过程中，大夫们不仅对常用的几百种药物的功效、计量和使用禁忌逐渐了如指掌，而且针对许多典型的基础病症还发展出了屡试不爽的方剂。

  比如，东汉时期的医圣张仲景的《伤寒杂病论》中很多的经典方剂至今仍然屡试不爽。

  另外，中医治病一贯都有记录医案的传统。一个有良好治病能力的大夫都会有一本自己的医案集。水平顶尖的良医则会从这丰富的医案中得到理论的升华，从而留下更重要的医书。比如《黄帝内经》、《难经》等。

   所以，在中医那汗牛充栋的书籍中，绝大多数的医书应该是几千年来收集的医案。

  由此看来，中医治病完美地体现了现在医学界提倡的真实世界研究RWS的要求。不光收集的医案就是真实的临床治病，而且数据收集的时间之长，长到了几千年。数据库之大，大到了浩如烟海。