COVID-19病毒的mRNA疫苗

COVID-19病毒mRNA疫苗的开发过程应该是一个传奇。先看一下mRNA疫苗的合成制备过程，Sigma-Aldrich有比较详细的介绍，把其中的图一截屏如下。

 

 

可见，要制备合成mRNA疫苗分子，首先要有病原体病毒的目标DNA，即图中所示的target DNA。对于COVID-19病毒，目标DNA就是COVID-19 病毒的DNA全序列中与病毒表面授体蛋白(spike protein)相对应的一个DNA片段。也就是说，首先要有新冠COVID-19病毒样品，从病毒样品中提取DNA，最后切取与mRNA疫苗相对应的DNA片段，从而得到制备mRNA疫苗分子必须的目标DNA样品。

 

根据美国国立卫生研究院(NIH)的国家医学图书馆的网页介绍，2020年1月10日，中国研究人员公布了COVID-19病毒的DNA全序列。也就是说，在2020年1月10日之前，除了进行COVID-19病毒DNA测序的实验室，应该对COVID-19病毒及其DNA全序列还是完全未知的。

 

要确定COVID-19病毒的DNA全序列中的哪个片段对应于spike protein与mRNA，就要先做功能增强实验。根据NIH的COVID-19网页，介绍了”COVID-19 Vaccine Development: Behind the Scenes”，把其中的三个段落截屏到一起如下图。

 

 

NIH与Moderna在合作发展新冠mRNA疫苗的过程中，跳过了对COVID-19病毒做功能增强实验这一步；应该是通过比较COVID-19病毒与NIH前几年研究过的一个原型(prototype)冠状病毒的DNA全序列，分析确定了COVID-19病毒的spike protein与mRNA的基因片段；COVID-19网页上称这一步为“had designed” mRNA疫苗。

 

遗传信息的传递过程是DNA-->mRNA-->protein；mRNA与spike protein的序列，结构与功能都是由基因DNA编码决定的；不可能直接设计(had designed) mRNA与spike protein本身，只能是通过设计基因DNA。对基因DNA进行变异，观测spike protein的结构与功能的变化，正是功能增强实验或功能减弱实验。因此，《“had designed” mRNA》应该理解为比较未知病毒(COVID-19)与已知病毒(prototype)的基因来分析确定未知病毒(COVID-19)的编码spike protein与mRNA的基因片段。

 

如果有了COVID-19病毒的目标DNA样品，就可以按照Sigma-Aldrich网页上mRNA疫苗的制备过程，制备纯化COVID-19病毒的mRNA疫苗分子。2020年2月初，NIH与Moderna合作完成了mRNA-1273疫苗分子的制备与纯化，COVID-19网页上称这一步为“had manufactured” mRNA疫苗。可见，NIH与Moderna在2020年2月之前就已经获得了COVID-19病毒的目标DNA样品或者COVID-19病毒的DNA样品或者COVID-19病毒样品。由此可见，借鉴NIH前几年对一个原型(prototype)冠状病毒的研究成果，大大缩短了COVID-19病毒的mRNA疫苗的研发时间，从通常的几年缩短到三个星期左右，也就是说，从公布COVID-19病毒的DNA全序列开始到成功地制备与纯化得到COVID-19病毒的mRNA-1273疫苗分子，只用了三个星期左右的时间。

 

从2020年2月初到2020年3月16日，NIH与Moderna应该是合作完成了mRNA疫苗进入临床试验必须的所有试验，然后，mRNA-1273分子疫苗进入第一期临床试验。从公布COVID-19病毒的DNA全序列开始到COVID-19病毒的mRNA-1273疫苗分子成功进入第一期临床试验，只用了两个月左右的时间。紧随NIH与Moderna之后，Pfizer也制备了类似的mRNA分子疫苗。

 

下图来自Mayo clinic，它图示了从COVID-19病毒通过mRNA疫苗到预防COVID-19病毒的过程；原图缺少了“从COVID-19病毒的genome中剪出编码spike protein的基因片段”，因此，这里对原图作了一点修正，就是把原图中缺少的部分补上。

 

 

图中的第一步就是确定病原体COVID-19病毒的genome中编码spike protein的基因片段，通常通过功能增强实验来实现，一般需要几年的时间。第二步就是在拿到了COVID-19病毒的spike protein的基因片段，即目标DNA样品后，在实验室制备纯化mRNA疫苗分子，也需要按年来计算的时间来进行优化制备与纯化步骤。第三到第六步则是mRNA疫苗进入人体内产生免疫反应，从而达到预防COVID-19病毒的机理。

 

尽管mRNA疫苗的研究有一段长的历史，首次获得成功的却是COVID-19病毒的mRNA疫苗。COVID-19病毒的疫苗是唯一使用mRNA技术的疫苗。