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输血疗法可行吗?

(2020-02-18 06:18:02) 下一个

近几天来,有关用痊愈者的血浆治疗新冠肺炎感染者的讨论比较多。输血疗法有没有科学根据呢?我们从新冠病毒、抗体、疫苗和血疗这条线来看看其科学原理。

新冠病毒 SARS-CoV-2

美国疾控中心网站 1月末发布了一张新冠病毒 SARS-CoV-2 的外观效果图。这是根据 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 病毒的基因序列、部分蛋白的电镜结构照片和蛋白结构软件构想的图。病毒的直径约60~140 纳米。

从外表可以看到是 S 刺突糖蛋白、E 包膜蛋白、M 膜蛋白和灰色的病毒外套膜(Envelope)。由于新病毒 SARS-CoV-2 不包含血凝素糖蛋白(HE protein),所以美国 CDC 网站现已做修改,维基的网页还没修改。

SARS-CoV-2 病毒外套膜里有 RNA 链,是由 29473-29903 个核苷酸组成。这个 RNA 链是由 28 个不同的蛋白连起来的,见下图。

第一部分:非结构蛋白,由 ORF1a 和 ORF1b 组成。这一大段又分成了16小段:nsp1 - nsp16,每一小段分工不同、长短不一。上海科技大学饶子和/杨海涛课题组已经测定了第5小段 - nsp5 即3C样蛋白酶(3CLpro) 的高分率晶体结构,这是抗病毒药物的重要靶点。第2小段 - nsp2 中的木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)也是抗病毒药物的靶点。第12小段 - nsp12 即RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)对于RNA病毒的复制至关重要,并且代表重要的药物靶点。瑞德西韦(Remdesivir)就是一种组成病毒 RNA 核苷的类似物,可抑制新冠状病毒的 RdRp,从而抑制了病毒的复制。

第二部分:结构蛋白,包括刺突 S 糖蛋白(Spike Glycoproteins)、ORF3 蛋白、小包膜 E 糖蛋白(E Glycoproteins)、膜 M 糖蛋白(M Glycoproteins)、ORF6、ORF7a、ORF7b、ORF8、N 蛋白(N Proteins)、ORF10,共十个蛋白。

这串 RNA 链的开始端是 5'端头蛋白,结束端是 3'端尾蛋白。

2月11日德州大学奥斯汀分校的Daniel Wrapp和王年爽(清华的生物结构学博士)等学者在生物预印本网站(biorxiv.org)上发表了关于新冠病毒刺突 S 蛋白分辨率为 3.5 埃的冷冻电镜结构的论文(10.1101/2020.02.11.944462),他们认为新冠病毒 SARS-CoV-2 的刺突 S 蛋白与 SARS-CoV 的基因结构虽然有差别,但其与人体细胞 ACE2 的亲和力是 SARS-CoV 的10-20倍,也就是说它在人与人之间传播变得更加容易,传染性更强

要是有什么物质粘在新冠病毒 SARS-CoV-2 的刺突 S 蛋白上让它无法粘到人体细胞ACE2上,病毒不就不能传染了吗?有,那就是抗体

抗体

抗体(antibody),也叫免疫球蛋白(immunoglobulin,简称Ig)是由免疫系统产生的用来鉴别与捕捉外来物质如细菌、病毒等病原体(抗原,antigen)的大型Y形蛋白质,仅被发现存在于脊椎动物的血液等体液中,和B细胞的细胞膜表面。

抗体的种型有五种:IgA、IgD、IgE、IgG 和 IgM。其中 IgG 是抵抗病原入侵的抗体相关免疫力。IgG是血清和体液中含量最高的抗体,占血清总Ig的75%~80%。IgG 是唯一一种可以穿过胎盘为胎儿提供被动免疫力的种型。下图是一个抗体的示意图:

浅蓝色的是重链,大约有450个至550个氨基酸组成,粉色的是轻链,由大约211至217个氨基酸组成。四个链是连在一块儿的。

重链和轻链下半的部分CH1、CH2、CH3和 CL 是恒定不变的,每种抗体都一样。

重链和轻链的最上端 VL 和 VH 的氨基酸是人体自动匹配抗原产生的,一旦人体的免疫系统发现有外来入侵的抗原就会产生对应的抗体。所以每一种抗体都不同,以便捕捉不同的抗原。

人体第一次接触病毒或细菌等异物时,可能需要长达两个星期的免疫系统才能制定出抗体蓝图并产生足够多的特异性抗体来抵抗抗原的感染。另外,每个人产生抗体的时间和速率可能不同。可以认为年龄大的,体质弱的人产生抗体的时间和速率会差一些。当然还会有其他因素。

得过某种流感,人体就有这种流感病毒-抗原对应的抗体,这种流感病毒就会被人体中的抗体捕获,再有人体的 T 细胞放出酶破坏病毒蛋白。

有论文(10.1101/2020.02.12.20021386)说,研究人员在2002-2003年广州SARS爆发以后,对34名SARS-CoV感染医院的医护人员进行了13年的随访,从2003年至2015年每年收集血清样本。结果表明抗SARS-CoV IgG可以持续长达12年。

2004年有研究表明:40%-55%的野生动物经销人员体内都含有 SARS 抗体。后来,武汉病毒所在云南山洞捕捉蝙蝠时也对山洞周边的村民做了调查:许多人有 SARS 抗体。

可见,得过病的人和接触过病毒但没有被感染的人也可以产生抗体。

能不能让正常人接触病毒的类似物又不被病毒感染呢?那就是疫苗

疫苗

疫苗的应用从1796年使用牛痘疫苗用来对抗天花病毒已经有两百多年的历史了。

一种病毒的疫苗就是带有这种病毒的特征,含或不含有活病毒的制剂。它能让人体产生这种病毒的抗体,等真的病毒来到时人的抗体抓住它,以保护人体不被该种病毒感染。

研制疫苗既费钱又费时,要保证安全有效。重要的是需要接种疫苗的人要比较多,病毒的突变要小。如果 SARS 每年都回来,那就必须有疫苗。如果病毒每年都变异,每年的疫苗都要重新做。

从已上传的近百个病毒基因序列来看,过去的七周里病毒变异不大。

常见的白百破、小儿麻痹、卡介苗、痳疹、腮腺炎等。

2003年首都儿科研究所等单位最新调查显示:儿童SARS抗体阳性率高达43.37%、全国没有一个儿童因患SARS使用呼吸机、北京没有一例儿童死于 SARS。有人认为儿童已接种的多种疫苗的联合作用可能产生类似抗体?

在今年2月14日《美国医学会杂志》(JAMA)上登载了一篇在中国医院一岁以下(1-11个月大)婴儿被家庭成员传染新冠病毒的论文(10.1001/jama.2020.2131),这九名婴儿也都不是重症患者。这些婴儿可能带有母亲传来的抗体。

疫苗是让正常人群提前产生抗体,以抵御未来病毒的来袭。

如果疫苗迟迟不来,还有没有其他的方法抓住病毒呢?还有人单克隆抗体。

有论文(10.1371/journal.pmed.0030237)显示:动物实验数据表明,用人单克隆抗体(monoclonal Antibodys,mAbs)CR3014 和 CR3022 预防严重的急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)感染是可行的。有了研制针对 SARS-CoV 的经验,又有了 SARS-CoV-2 的全基因序列,应该制备针对新冠病毒的单克隆抗体并不难。目前,有很多生物制品公司推出了针对新冠病毒的单克隆抗体产品,不过都是“FOR RESEARCH USE ONLY”,只是用于科研,不能用于治病。还没有人用单克隆抗体药物。

那怎么办呢,最后的办法就是用康复病人的恢复期血浆输注给现有的患者,用他人的抗体补充自身抗体的不足

血浆输注

中国生物技术股份有限公司2月13日晚间宣布:用特免血浆已经治疗好了11例新冠肺炎危重病人,效果显著。

实际上在1890年,德国学者冯·贝林(Von Behring)和日本学者北里在动物的血清里就找到一种能中和毒素的物质,当时他们把这种物质叫做“抗毒素”。

贝林在1891年进行了一次大胆的尝试:用来自动物的免疫血清,治好了一个白喉患者。这是医学第一个“被动免疫”治疗的病例,贝林因此获得了1901年的诺贝尔医学和生理学奖。

但是,血液制品的风险很大。人们都记得中国最早的几例艾滋病患者中,除在国外看牙医被传染的以外,就是用了国外生产的第八因子制剂的了。所以血液制品有可得性的问题,最重要的还是安全性和质量。

当然,现在这个阶段“用康复病人的恢复期血浆输注给现有的患者,用他人的抗体补充自身抗体的不足”可能也是一种较好的权宜之计。

最后顺便说一句,2005年的论文(10.1007/s00430-004-0219-0)说:“在悬浮状态下,SARS-CoV 保持了长达九天的传染性。在干燥状态下,在玻璃、墙壁、服装、车体等处的生存时间为可长达六天”。所以近日中国人民银行规定回收的现炒要消毒并存放两周才能重新投放市场。请注意防护。

本文原标题是:武汉新病毒的科研进展-9-新冠病毒、抗体、疫苗和血疗。
本文旨在传递科研信息。

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评论
赌城看客 回复 悄悄话 回复 'GuoLuke2' 的评论 : 哈哈,我可没那个意思。“常在河边站,可能能都湿鞋”?不能,我“未见报道”,专业人士知道病毒的威力,会很好地保护自己。
GuoLuke2 回复 悄悄话 你的意思是武毒所的人都有武汉肺炎的抗体?
赌城看客 回复 悄悄话 回复 '鲁迅九' 的评论 : 是的,是不得以的办法。
鲁迅九 回复 悄悄话 用血液制品对冠状病毒的治疗是基于人体的体液免疫原理,如果要用,应该用于危重患者,作为最后的救命稻草。这是没办法的办法,是短暂的方法。
赌城看客 回复 悄悄话 回复 '红米2019' 的评论 : 德国的 gisaid.org 可以访问。先注册个账号,不能用门户网站的邮箱。另外,美国的www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/sars-cov-2-seqs/也在陆续增加,完全开放。常到 virological.org 和 nextstrain.org 看看。会挺好玩儿的。
红米2019 回复 悄悄话 试了半天,GISAID都连不上,是不是业余爱好者太多了。
赌城看客 回复 悄悄话 回复 'cowwoman' 的评论 : 谢谢留言。
从已有病例来看,确实病情与年龄正相关。
那篇文章写的挺好。瑞德西韦(Remdesivir)作为前药(Pro-Drug)的确设计的非常巧妙。但愿在这次抗萨战役中表现更好。
cowwoman 回复 悄悄话 按我这普通百姓模糊看法是:新生儿免疫能力强是因为他们的身体把什么都当外来物质去排异,而我们成年人身体被外界物质摧残的已经识别不了外来物质了,有啥病毒,细菌都让进自己身体里来歇着。等身体免疫系统反应过来,晚了。

非常赞成你对血浆疗法风险高的说法,特别是中国这个肝炎大国。。。。。。

目前已经把病毒放在放大镜下上观察的彻彻底底,这但目前看还是没什么特效药。给你看看这个:

https://blog.wenxuecity.com/myblog/75464/202002/23044.html
赌城看客 回复 悄悄话 回复 'bashfulx' 的评论 : 谢谢留言鼓励。
赌城看客 回复 悄悄话 回复 '红米2015' 的评论 : 谢谢留言。
我查看过武汉地区1月份的气象记录,前四周都是阴/雨天气,是不是更有利于病毒在空气悬浮?也许。所以是不是有更多的人曾经接触到微量的病毒使之产生了抗体?可能。从五千个病例来看,年青的,也可能还有用药早的因素等病情就轻一些。
另外,刚刚去看了你的博客,你最新的两篇也很好。GISAID上已经有华南农业大学和军事医学院上传的7个穿山甲基因学列,还有几个环境序列。你完全可以自己练练手,做个业余爱好者都非常好。
赌城看客 回复 悄悄话 回复 '武胜' 的评论 : 谢谢留言。
我不很清楚银行的“洗钱”(消毒)的具体方法,是不是成捆的方式消毒而不是一张张照射。所以放段时间会更好些。特殊时期,慎重点好。
bashfulx 回复 悄悄话 十10
红米2015 回复 悄悄话 好文。有没有可能,至少在武汉,现在已经有一个相当大的群体,身体内已经有了一些抗体?据说现在医生们说新病人似乎病情比较轻,这当然最可能是因为现在开始治疗比较早,但有没有其它可能的解释?大家看来都同意病毒迄今的变异并不显著。
武胜 回复 悄悄话 嗯,现钞很容易传染。不仅银行,应规定商家收银柜包括现金都定时消毒,但消毒后放两周就不必了。
赌城看客 回复 悄悄话 谢谢留言。这两天看到疫情有减缓的趋势, 心情好一些。
Fanreninus 回复 悄悄话 好文,我刚才也写了一篇血浆治疗的文。
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