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11月4日《自然-医学》发表了由Yakeel Quiroz、Joseph Arboleda-Velasquez、Francisco Lopera和Eric Reiman等人领导的研究人员描述的一个哥伦比亚妇女的基因突变的案例。消息一出立刻引起舆论的广泛关注，许多人看到了阿兹海默病治疗的新希望。
现在我们从一篇刊登在阿兹海默论坛的博客读起，看看这个基因突变案例有什么特点。
“这位妇女继承了早老素蛋白1（Presenilin-1，简称PS-1）中的E280A突变基因，但在过去的几十年中她早该发病但一直保持良好认知状态。这种突变称为Paisa突变，会导致脑部过度产生β淀粉样蛋白，在40多岁时触发神经变性和认知能力下降。然而，这位妇女保持敏锐了三十年。现在已经70多岁了，她虽然短期记忆有问题，但仍然保持独立生活。令人惊讶的是，淀粉样蛋白PET扫描显示，她的大脑中淀粉样斑块大量积聚，远高于认知受损的年轻突变携带者中看到的淀粉斑块。尽管有这些淀粉样蛋白，但她的tau病变很少，主要局限于颞中叶，并且大脑的葡萄糖代谢几乎是正常的。好像淀粉样蛋白致病后链断裂一样。如何解释她的非凡抵抗力呢？”
早老素蛋白1由467个氨基酸组成。早老素蛋白-2（简称PS-2）由448个氨基酸组成。虽然两个蛋白都不很长，但突变点很多，“变化无常”，“难以琢磨”。但学者普遍认为携带的这两种早老素蛋白或者直接调节γ分泌酶活性，或者本身就是蛋白酶，以过度产生β淀粉样蛋白并沉积成为阿茨海默氏病患者。
E280A的意思是早老素蛋白1的第280号氨基酸本来是谷氨酸（单字母缩写E）却突变成丙氨酸（A），导致家族的人都比较早地得阿兹海默病。
E280A突变早在20年前就被发现，迄今为止，它是家族性早发性阿茨海默病的最常见原因，影响了数百人。大多数E280A携带者属于哥伦比亚安蒂奥基亚（Antioquia）一家。这个哥伦比亚血统不仅以其不寻常的规模而著称，而且还参加了表征生物标志物进展的纵向研究和开创性的预防性试验，参与程度很高。
目前，约有5,000名哥伦比亚亲属居住在25个家庭中，这些家庭生活在安第斯山脉的历史偏远地区。家谱跨越五到七代，起源于西班牙巴斯克地区的一对夫妇，他们于1700年代初定居在哥伦比亚（Lalli等人2014）。有血缘关系的亲戚中有将近一半居住在哥伦比亚第二大城市麦德林，其他大多数则分散在偏远的村庄中。在5,000个活着的成员中，据估计有将近1,000个携带该突变，其中约有400个已确认携带者。
在这些亲属中，突变携带者通常会在30岁出现记忆缺陷，然后在其他认知领域逐渐恶化，例如说话流利度。轻度认知障碍发生在45岁左右，痴呆症发生在50岁左右。尽管绝大多数携带者在45岁到50岁之间发展为痴呆症，但已有30年的研究记录，罕见病例最早在30岁或晚期出现到65岁为止。这种突变是完全渗透的。从痴呆到死亡的中位持续时间约为10年，从9到12年不等，其中59岁是死亡的中位年龄（Acosta-Baena等2011）。没有证据表明后代会有所期待。已经报道了这种纯合性。相对于杂合子，这些个体的发病年龄似乎适度加快，尽管样本太小而无法得出统计结论。
长期以来，人们一直怀疑ApoE基因类型会改变Paisa突变携带者的发病年龄。然而，小规模研究的结果却是矛盾的。最近，在93名带有Paisa突变基因的AD患者中，发现具有人类载脂蛋白ApoE2等位基因的患者比没有ApoE2的患者出现AD的年龄要晚。据报道，ApoE 基督城突变具有更大的保护作用，该基督城突变似乎阻止了继发性tau病理（2019年11月新闻，Arboleda-Velasquez等人2019）。具有ApoE4等位基因的人则有在较早年龄发展AD的趋势，尽管这种作用并不明显（Vélez等人2015）。
受E280A突变影响的患者表现出与AD诊断一致的神经病理，包括严重的脑萎缩，Aβ病理和磷酸化tau相关的病理。Aβ42在大脑皮层、海马、小脑、中脑和基底神经节中可能特别丰富。还发现了明显的脑淀粉样血管病。值得注意的是，小脑损伤似乎是一个共同的特征，包括被反应性星形胶质细胞和营养不良的神经突所包围的分子层中的泛素阳性斑块（Lemere等1996）。
以上5段节译自阿兹海默论坛（alzforum.org）。
先说说什么是基督城突变？
早在1987年新西兰基督城（Christchurch）的基督城临床医学院病理学系的M.R.Wardell等5位学者发表了一篇“载脂蛋白ApoE2-基督城突变（136Arg-Ser），III型高脂蛋白血症患者的人类载脂蛋白ApoE的新变体”的文章。（注：高脂蛋白血症患者非常高的百分比具有Apo E-2/2表型）他们研究了七位具有Apo E-2 / 2表型的III型高脂蛋白血症患者中研究了载脂蛋白ApoE）的一级结构，发现其中有六位患者存在此突变，就是载脂蛋白Apo E的第136号氨基酸本来是精氨酸（三字母缩写Arg）突变成丝氨酸（三字母缩写Ser），故以发现地名字定名为基督城突变。
另外，早在1997年佛罗里达的Mayo Clinic的学者Michael Hutton和John Hardy（2016年突破奖得主）就有同此次报道类似的研究：“一个明显的例子是在早老素蛋白PS1的I143位置有突变，比利时家庭中的替代I143T的发病年龄约为30岁，而英国家庭中I143F的发病年龄约为55岁，并且也存在有一名老人不受影响”。注：只可惜他俩没有找到不受影响老人的ApoE突变基因，当时的测序技术还不灵。
阿兹海默论坛的博客接着说：“研究人员认为，答案是ApoE3的罕见基督城突变，这种突变会破坏ApoE3与脂蛋白受体和其他蛋白聚糖结合的能力。这位哥伦比亚妇女继承了该ApoE3基督城突变的两个副本。体外实验表明，ApoE3ch的行为类似于ApoE2等位基因，也被称为具有保护性。两种同工型均与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）结合不良，后者是与tau毒性形式的传播和摄取有关的细胞外基质分子。在11月2日发布的有关研究作为medRiv的预印本上，同一作者报告说，两个ApoE2副本的遗传也赋予了针对AD的额外保护，尤其是tau病理学。纯合子ApoE2携带者的缠结比ApoE2/3携带者或任何其他ApoE基因型少得多。”
“脑部有斑块但没有缠结。这位患有家族性AD突变和两个ApoE3基督城等位基因（左侧）的妇女斑块非常高（顶部，红色），但Tau缠结（底部）较低。”
“ApoE4可以独立于其对淀粉样蛋白的作用而使tau病理恶化，而人体研究也开始暗示这一点，大脑中出现更多的缠结，脑脊髓中出现更多的tau磷酸化。与非携带者相比，ApoE4携带者的流动性要强于非携带者（尤其是女性）。最近的tau成像研究发现，与具有相同tau负担的非携带者相比，ApoE4携带者的认知能力下降更快，这表明等位基因以某种方式加速了神经变性。”
这三段提到ApoE2、ApoE3和ApoE4。现在来看看什么是ApoE。
载脂蛋白（Apolipoprotein - Apo）是一种参与人体脂肪代谢的蛋白质，它将脂质、脂溶性维生素和胆固醇通过循环系统输送到全身。载脂蛋白有多种，这里只关心家里的老五Aprε。以前的论文习惯用小写希腊字母ε（Epsilon），就像物理教材中介电常数ε、磁导率μ、波长λ等，但打字比较难，后改用对应的大写希腊字母E。
早在1982年Rall等人就已告知 ApoE 由299个氨基酸组成。ApoE的氨基酸链中第112和158号的氨基酸会不一样。三个主要等位基因（ε2，ε3和ε4）是：Apo-ε2（cys112，cys158），Apo-ε3（cys112，arg158）和Apo-ε4（arg112） ，arg158）。其中cys是半胱氨酸，arg是精氨酸。这些差异改变了Apo E的结构和功能。
上图的下半部是ApoE蛋白的飘带图(ribbon diagram)。图中从134号到150号之间的氨基酸小球球（未画出）会与其它受体蛋白相连。图中也可以找到112号和158号氨基酸的位置，那136号基督城突变点在哪里呢？正好在与其他受体蛋白相连的区域内。重复一遍：“这种突变会破坏ApoE3与脂蛋白受体和其他聚糖蛋白结合的能力”，于是延后了30年她才开始遇到阿茨海默病。
ApoE是父母给的，所以可能有不同的组合Apo-ε2/2、Apo-ε3/3、Apo-ε4/4三个纯合子，以及Apo-ε2/3、Apo-ε2/4、Apo-ε3/4三个杂合子。
有研究表明：尽管40-65％的阿茨海默病（AD）患者至少有一个ε4等位基因型拷贝，但Apo-ε4并不是该疾病的决定因素。至少有三分之一的阿茨海默病患者为Apo-ε4阴性，并且某些Apo-ε4纯合子从未发展成该病。然而，具有两个ε4型基因的人罹患阿茨海默病的风险高达20倍。也有证据表明，Apo-ε2型基因可能在阿茨海默病中起保护作用。因此，最容易患阿茨海默病且年龄较轻的基因型是Apo-ε4/4。以Apo-ε3/3型基因为基准（该基因型患者的风险水平为1.0），Apo-ε4/4型基因个体患阿茨海默病的几率为14.9。具有Apo-ε3/4型基因的个体的比值比为3.2，具有2型基因和4型基因（Apo-ε2/4）的副本的人的比值比为2.6。 2型基因和3型基因（Apo-ε2/3）各有一个副本的人的比值比为0.6。有两个2型等位基因（Apo-ε2/2）的两个副本的人的比值比也为0.6。
| 类型 | 占总人数的 | 占患AD的(1) | 占患AD的(2) | 与疾病关系 |
| Apo-ε2 | 8.4% | 3.9% | 4.1% | 不易得阿茨海默病 |
| Apo-ε3 | 77.9% | 59.4% | 53.8% | 中性 |
| Apo-ε4 | 13.7% | 36.7% | 42% | 易得阿茨海默病 |
不过这个表原是对高加索人口(1)的统计，后来找到对非洲裔人口(2)的调查，供参考。
看来携带ApoE4的人易得阿茨海默病，但不是一定得。“要不要做婚前检查？”，“有情人终成眷属！”。下图是一个遗传关系的例子：
你的ApoE是什么呢？LabCorp、Quest以及其他第三方实验室可以测验你的ApoE。可能需要0.5-5毫升的全血或几个口腔试子（buccal swabs）。可能要等待一周。你得到测试报告中会回报你的ApoE是什么。例如：“APO E Genotyping Result: E2/E2”。恭喜你，你不易得阿茨海默病！但不等于一定不得。另外，本文没有描述ApoE与其它疾病的关系。
有兴趣的读者可以进一步读读2014年发表在《自然》子刊的一篇文章“被遗忘的基因”。
最后，看看《纽约时报》的一个对参研学者访谈（节译）：
报道此案时，已花费数十亿美元开发和测试治疗方法，而且约200项药物试验失败之后，阿茨海默病领域仍渴望新方法。
几十年前，哥伦比亚的神经病学家Francisco Lopera博士开始艰苦地收集麦德林和偏远的安第斯山区村庄的家庭出生和死亡记录。 他记录了庞大的家谱，并在游击队和贩毒地区冒着枪林弹雨，甚至哄骗死于痴呆症的人的亲戚，让他们贡献大脑用于分析。
Yakeel Quiroz博士咨询了Joseph Arboleda-Velasquez博士，他和她一样，都是哈佛医学院的助理教授（他也是她的丈夫）。麻马萨诸塞州眼与耳的细胞生物学家Arboleda-Velasquez博士进行了广泛的基因测试和测序，确定该妇女在APOE的常见基因上具有极为罕见的突变。
APOE在阿茨海默症人群中很重要。它具有三个变体。一种是APOE4，大大增加了患病风险，在40％的老年痴呆症患者中都存在。
而这位哥伦比亚妇女有两份APOE3，这是大多数人出生的变体，但两份都有一个名为基督城突变。基督城突变非常罕见，但是几年前，雷曼博士的女儿丽贝卡（Rebecca）是一名技术专家，她帮助确定了这种突变。
Arboleda-Velasquez博士说：“事实上，她有两个，而不是一个突变基因。”
这名妇女的突变位于与糖蛋白化合物结合的基因区域，该糖蛋白化合物与tau的扩散有关。在实验室实验中，研究人员发现，APOE变体与该化合物的结合越少，它与阿茨海默症的联系就越少。有了基督城突变，几乎没有任何结合。
Arboleda-Velasquez博士说，“那是完成谜题的部分，因为‘哦，这就是突变如何产生如此强大的作用’”。
研究APOE的卜国军博士（厦门大学特聘教授，领导着Mayo医学中心）说，尽管研究结果涉及一个案例，还需要更多的研究，但其影响可能是深远的。
佛罗里达州杰克逊维尔市梅奥诊所神经科学系主任布博士说：“当你将阿茨海默症的发作推迟了三十年时，你会说‘哇-’！”这项研究表明，针对APOE的药物或基因疗法可能会很有希望，而不是指责在许多临床试验中失败的淀粉样蛋白或tau蛋白的药物。
加大旧金山分校的黄亚东博士说，由于该妇女的淀粉样蛋白含量很高，但阿茨海默症的其他指标却很少，因此，据我所知，它实际上首次清楚地表明了淀粉样蛋白积累与tau病理学、神经退行性变、甚至认知功能下降的明显分离（a very clear dissociation）。
洛佩拉博士说，这名妇女刚刚开始患痴呆症，最近她的四个成年子女开始显现她的遗传特征，每个成年子女只有一个基督城突变体。
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我只是觉得故事很好，没舍得掐头去尾。有些喧宾夺主了。