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科学与生活
- 马化腾等人赞助设立的“最慷慨的科学奖”奖给了李曼仪等人各300万美元
2019年9月5日 突破奖基金会以及其赞助人：谢尔盖·布林（Sergey Brin，Google联合创办人）、普莉希拉·陈和马克·扎克伯格（Facebook的创办人）、马化腾（腾讯创办人）、尤里·米尔纳（俄罗斯企业家、风险投资者及物理学家）和茱莉亚·米尔纳、安妮·沃希斯基（生物学家、企业家，基因技术公司23andMe的联合创始人），共同宣布2020年突破奖及新视野奖的获得者，并将总额达 2160 万美元的奖金用于奖励生命科学、基础物理和数学领域的重要成就。
突破奖又被誉为“科学界的奥斯卡”，现已进入第八个年头。突破奖每年都会表彰在生命科学、基础物理学和数学领域的成就，而这些学科旨在提出最终极的问题，并寻求最深刻的答案。突破奖也被称为全世界“最慷慨的科学奖”，单奖为300万美元。去年的突破奖本城有过报道。今年获得2020年突破奖的7个人是：
基础物理学奖：事件视界望远镜（EHT）项目组，就是黑洞照片的参与者们；
数学奖：亚历克斯·埃斯金（Alex Eskin）；
生命科学奖：
杰弗里·M·弗里德曼（Jeffrey M. Friedman）洛克菲勒大学、霍华德·休斯医学研究所，发现了一种新的内分泌系统 - “瘦素系统”，脂肪组织可以经由该系统向大脑传输信号，调控食物摄入行为。
F·乌尔里希·哈特尔（F. Ulrich Hartl）马克思·普朗克生物化学研究所和亚瑟·L·霍里奇（Arthur L. Horwich）耶鲁医学院、霍华德·休斯医学研究所发现了分子伴侣在调解蛋白质折叠以及阻止蛋白质聚合中的作用。
戴维·朱利叶斯（David Julius）加利福尼亚大学旧金山分校，发现痛觉涉及的分子、细胞以及机制。
弗吉尼娅·曼仪·李（Virginia Man-Yee Lee）宾夕法尼亚大学，发现了额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化症中的TDP43蛋白聚合体，并揭示了不同细胞类型中不同形式的α-突触核蛋白是导致帕金森病和多系统萎缩的原因。
今天我们介绍其中的一位 - 李曼仪：
李曼仪（Virginia Man-Yee Lee，或 Lee VM、Lee VMY）于1945年出生于重庆，五岁时随家人移居香港，并在香港读完高中。1962-1964年李曼仪在伦敦皇家音乐学院学习钢琴，1968年获得伦敦大学生物化学硕士学位，1973年获得加州大学旧金山分校生物化学博士学位。1973-1974年在荷兰乌得勒支大学鲁道夫马格努斯研究所、1974-1979年在波士顿儿童医院医学中心和哈佛医学院的做博士后研究员。
1979年至1980年，她被任命为费城史克（Smith-Kline＆French Inc）的副高级研究员。1981年她加入宾夕法尼亚大学佩雷??尔曼医学院病理学和检验医学系，1989年获得教授职称。另外，1984年她在宾夕法尼亚大学沃顿商学院学习EMBA课程，获得MBA学位。2013年当选美国文理科学院院士[1]。
李曼仪博士的研究重点是在遗传性和散发性阿尔茨海默病（AD），帕金森病（PD），额颞叶变性（FTLD），肌萎缩侧索硬化症（ALS）和相关的衰老神经退行性疾病中形成病理包涵体的疾病蛋白。她的研究表明，tau蛋白，α-突触核蛋白和TDP-43蛋白在神经退行性疾病中形成独特的脑聚集体，并提供了关键证据，证明脑蛋白聚集是多种神经退行性疾病（包括AD，PD，FTLD，ALS和相关疾病）的常见机制主题。值得注意的是，李曼仪博士的研究表明tau蛋白，α-突触核蛋白和TDP-43的异常聚集在损害神经元活力的机制中起重要作用。最重要的是，这项研究开辟了新的研究途径，以确定药物发现的目标，为治疗这些疾病开发更好的方法。
下面我们来听听 Rajendrani Mukhopadhyay 女士给我们讲一个非常有趣的故事，“神经生物学家是如何从钢琴长凳走到实验室工作台的成功之路”[2]：
李曼仪现在是宾夕法尼亚大学神经退行性疾病研究中心主任，她说：“我从来没有真正的榜样”。她停下手中的工作，回忆起她不同寻常的职业道路。她接着说“我做出决定是基于去多因素：我要去哪里在哪里生活、我要看什么、要学习什么，然后我就去做了”。
这种不按照预设方向完成工作的态度却使得李曼仪取得了非凡的科学成就。在过去的三十年里，李曼仪和她的丈夫，该中心的联合主任约翰·特罗亚诺夫斯基率先提出阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化症中的一些蛋白质，称为肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）有时也称为卢·贾里格症（Lou Gehrig's disease）、渐冻人症、运动神经元病。“科学现在如此令人兴奋。我不会想象，作为一个高中女生，甚至是博士后，我现在就在这里”，李曼仪说，“对我来说这是一段非常有趣的旅程。”
事实上，这是一个有趣的旅程，特别是当一个人意识到李曼仪没有传统的科学生涯。因为曾经有一段时间，李曼仪正在被训练成为一名钢琴演奏家。
“迫不及待地想出去”
李曼仪于20世纪40年代中出生于中国西南部的重庆，5岁时移居香港。李曼仪回忆说：“我们是一个大家庭 - 很多阿姨，叔叔，表兄弟和兄弟”。李曼仪说，在一个大家庭的混乱中，没有人特别关注她。她的父亲是餐馆老板，他有生意在香港和美国西海岸，难得见上一面。当她11岁时时，她的大部分亲戚，包括她的母亲，都离开香港去了美国只有“我、我的弟弟和我们的祖母一起留在了香港，直到我读完高中”。
她上了一所中文小学，那里的课程用中文授课。在中文高中学习了一年后，她换到了另一所高中，那里的教学语言是英语。“这是一个艰难的转变”，李曼仪说，“但我很有竞争力。我环顾了我的同学们，并且想：“我的英语不如他们好。但科学对每个人来说都是一种新语言。“我们都处在一个公平的竞争环境中。”
除了科学，李曼仪还擅长其他事情。她的母亲坚持要她学习钢琴，李曼仪展示了这种能力。当高中毕业后她迈出下一步的时候，她的母亲告诉她要申请英国著名的皇家音乐学院，但她却另有打算。“香港是一个非常小的城市。我迫不及待想出去”，她说，“我很高兴有机会离开香港去其他地方探索。”
李曼仪于1962年抵达伦敦，她渴望了解英国人民及其准则和习俗。“当你去国外时，对我来说，就是要更多地了解这些当地人”，她说，“如果你呆在自己的社区，就没有必要去国外。”
然而，当她要适应新生活时，她承认自己有问题。李曼仪发现每天八小时的钢琴练习令人发狂，也觉得她缺乏足够的才能使她更好。“我意识到，除非你真的很出色，否则很难用钢琴做事”，她说，“我想如果我一直在拉小提琴，我的职业生涯可能会有所不同，因为成为管弦乐队的成员比单独演奏者更容易。钢琴并没有给你太多选择”。
所以李曼仪说服她的母亲允许她上大学学习科学。她母亲的规定是李曼仪在参加伦敦大学本科化学课程时必须跟得上她的音乐训练。但在皇家音乐学院学习两年之后，“我放弃了”，她说，“我的心不在其中”。从那时起，李曼仪就投入了科学。
因为她发现化学“有点太干（枯燥）了”，李曼仪在20世纪60年代后期决定转向生物化学硕士学位。“我想学习一些与生活更相关的东西”，她说。她在帝国理工学院（Imperial College）的（1945年）诺贝尔生理学或医学奖获得者恩斯特·鲍里斯·钱恩（Ernst Boris Chain）的指导下取得了硕士学位。在工程和技术学院的第一天的情景在李曼仪的脑海中仍然记忆深刻：“第一天是一个真正令人震惊的经历。我在这个有3000人的大厅里，环顾四周想着，‘天哪，这个房间里没有一个女人'（除了我）”。
来到美国
当她接近完成硕士学位时，李曼仪考虑了她的下一步行动。她从11岁开始就没有与父母住在一起，她决定是时候更好地了解她的母亲了。“我想我的母亲住在洛杉矶，‘旧金山足够近，我可以经常去看她，但我仍然能靠自己生活'”李曼仪说。“这就是我选择去加州大学旧金山分校的原因。结果证明这是一个很好的选择。我确实很想见到她，但我仍然可以做自己的事情并且可以继续学习”。
在加州大学旧金山分校，李曼仪与李卓皓（Choh Hao Li）一块工作，“他是纯化垂体激素的伟大生化学家之一”，她说。
李卓皓是世界生物化学权威，影响现代生物学发展最大的人物之一，最具国际声望的华人生物学家。许多世界著名的荷尔蒙蛋白化学及内分泌领域的科学家都是他的学生。他曾经取得多项重大成就，包括在世界上首次发现并合成了人体生长激素、首次发现β-内啡肽（beta-endorphin），首次发现并提取类胰岛素生长因子。李卓皓曾经被两度提名为诺贝尔医学奖候选人，获得众多荣誉奖项，包括基础医学研究拉斯克奖。他也是美国国家科学院院士。（引自wikipedia）
1973年，李曼仪在完成博士学位后搬到了荷兰。在乌得勒支大学获得为期一年的博士后工作。正是在这个时刻，李曼仪对大脑产生了好奇，因为她在脑垂体上的工作将注意力转向了大脑。“我认为大脑是一个迷人的器官，因为它调节了很多东西”，她说。“而且，对它的了解不多，所以我很着迷。”
但乌特勒支（Utrecht）的科学环境不太适合她，所以李曼仪决定要回到美国。当时，做博士后研究时的一位朋友正在巴黎巴斯德研究所做博士后研究。李曼仪经常坐火车，在周末看望她的这位朋友。在巴斯德研究所，她遇到了迈克尔·谢兰斯基，后者正在休假并准备在哈佛大学儿童医院与劳埃德格林建立一个研究小组。当时目前在哥伦比亚大学的阿尔茨海默病专家谢兰斯基问李曼仪是否有兴趣加入他在波士顿的博士后研究员团队，“我说，‘好吧’，我离开了”，李曼仪说。
波士顿
1974年，李曼仪再次到了一个新的地方做研究和探索。但是这一次，约翰·特罗亚诺夫斯基（John Trojanowski）的走进她的生活，并使生活更精彩。他当时是 M.D. / Ph.D.，在病理学方面接受培训，30多年来他一直是李曼仪的生活和科学合作伙伴。李曼仪于1974年在哈佛大学及其他地方的一个研讨会上注意到了特罗亚诺夫斯基（“和另一个女朋友在一起”，特罗亚诺夫斯基说）。但是直到1976年4月30日，在科普利广场酒店（现在的费尔蒙科普利广场酒吧）的酒吧里，李曼仪终于有机会与他进行了一次谈话。他们意识到他们同时住过荷兰，他在鹿特丹和她在乌得勒支，他们曾在伦敦的圣马丁音乐厅参加同一场音乐会，这是在英国 圣公会上演的的英国最长的一个免费音乐剧系列。
特罗亚诺夫斯基说，他对李曼仪的第一印象是，她是一个“非常漂亮的女人、非常聪明、非常有魅力，是一个有自己观点和意见的女人”。很快，他们成为一对，他们在1979年结婚。“我们喜欢彼此相处”，特罗亚诺夫斯基说，“我们也像地狱一样战斗”。
他们的争论，特别是关于科学的争论，具有传奇色彩，以至于Shankar Vedantam将他2010年出版的《隐藏的大脑》（The Hidden Brain）一书时专门写了他们的分歧。李曼仪和特罗亚诺夫斯基都赶紧补充一点，他们最近已经减少了他们的公开争吵。
“我觉得我们吓坏了很多人”，特里亚诺夫斯基微笑笑道。他讲述了李曼仪的侄女苏泽特在20世纪80年代与他们一起度过一个暑期研究项目的故事。“我们去了纽约看‘贝隆夫人（Evita）’，我们打算买票。不知何故，我们在时代广场进行了一场激烈的争吵，跳出车外，大喊大叫，互相吼叫”，特罗亚诺夫斯基说。“她的侄女回家说，‘他们会离婚！你无法相信他们吓倒多少人！’”
费城
在这对夫妇结婚后不久，生物技术部门的一份工作让李曼仪到费城工作。Smith，Kline和French，现在是葛蘭素史克（GlaxoSmithKline），为她建立了神经科学研究组合课题组。特里亚诺夫斯基正在马萨诸塞州综合医院接受神经病理学培训。“那时我们进行了第一次大战，因为我想留在麻省总医院（Mass General）”，特里亚诺夫斯基说，他对费城也有疑虑。“当时的市长是一个名叫弗兰克里佐的人，当被问及他的政治时，他说他就在成吉思汗的右边”，特罗亚诺夫斯基说。“波士顿当时的经济崛起而费城陷入低迷”。
但是，在他们共同生活的标志性举动中，“我们讨论，妥协并为我们双方提出了最佳决策”，特里亚诺夫斯基说。这对夫妇于1980年搬到费城，以便李曼仪可以接受工作，特里亚诺夫斯基转学到宾夕法尼亚大学医学院，后来在那里接受了终身职位。
然而李曼仪的新药工作却令人失望。她发现她不被允许学习神经科学。“我处于一个非常妥协的位置。我很痛苦”，她谈到她在那份工作中坚持了一年。大学来救她，可没有终身职位可供选择，但特里亚诺夫斯基的老板能够为李曼仪提供一个研究员的位置，她接受了。
但她立即被怀疑所困扰。虽然她从美国国立卫生研究院获得了RO1补助金，但李曼仪想知道她是否需要一个备用计划。“那时候，罗纳德·里根将把美国国立卫生研究院私有化”，李曼仪说，“如果没有NIH，就没有研究经费。我的丈夫可以送婴儿，我该怎么办？”
因此，李曼仪向宾夕法尼亚大学沃顿商学院申请成为一名 M.B.A. 她的想法是 M.B.A.将让她在制药行业中有上升阶梯。“然后科学真的起飞了”，李曼仪说，“我从未回头。”
M.B.A.培训使她在管理一个多达50人的研究团队是得心应手。李曼仪和特里亚诺夫斯基与临床医生合作，帮助他们存储他们的数据和银行样本，开展药物发现计划，并进行基础科学研究。组织和管理所有需要实施基础设施的项目，李曼仪说她的商业教育教会她做。但更重要的是，李曼仪说，M.B.A.帮助她像一个小企业主一样思考。她说：“经营自己的实验室就像经营一家小型商店。”“你得到钱。你必须支付账单。您必须订购耗材等。在规模较小的情况下，它并不重要，但是当它大规模运行时，任何类型的业务培训和组织技能，以及了解财务状况，对于运营大型实验室都很重要。”
共建长城
当他们俩在宾夕法尼亚大学开始做研究时，李曼仪有一个关于神经生长因子对PC12细胞影响的项目，而特罗亚诺夫斯基正在研究轴突运输和内吞作用。1983年，两人合作开展了一项项目，特罗亚诺夫斯基对NGF与PC12细胞相互作用时形成的丝状内含物进行了电子显微镜检查，并对李曼仪进行了受体-NGF相互作用的生物化学研究。他们一起工作非常有趣，他们考虑建立一个联合研究计划：神经退行性疾病。
“在神经退行性疾病中，我们对神经原纤维缠结或老年斑或任何这些疾病蛋白的身份一无所知”，李曼仪说，他们认识到阿尔茨海默病将成为社会中日益重要的疾病（参见2013年4月号美国生化和分子生物学会杂志（ASBMB）今日封面故事）。李曼仪和特罗亚诺夫斯基知道他们可以从不同的角度解决复杂的疾病。作为一名神经病理学家，特罗亚诺夫斯基可以接受同意尸检的患者的大脑。因为他负责对患者的死亡做出最终诊断，所以他会知道哪些大脑样本来自阿尔茨海默病患者。
然后是生物化学家李曼仪，她意识到她有一些特别的东西可以带给阿尔茨海默氏症的研究。“在20世纪80年代，我被要求在研究部门服务，因为当时没有那么多女性。‘亚洲人’也被认为是少数”，她说，“我进入教职员工三到四年，我已经在研究部门”。在那里，她意识到研究神经退行性疾病的人是医生，“他们在基础科学方面没有受过良好的训练”，李曼仪说。
因此，她和特罗亚诺夫斯基决定以阿尔茨海默病为起点，系统地分离和鉴别神经退行性疾病中的疾病蛋白。在他们启动项目之前，他们向高级教员询问了他们的意见。“除了一个人，所有人都说‘这是一个疯狂而又愚蠢的想法’。老年痴呆症是一片荒地。你会破坏你的职业生涯”，特罗亚诺夫斯基回忆道，“唯一支持的人是Vince Cristifalo，他创立了老龄研究所（特罗亚诺夫斯基现在是该研究所的主任）。”
甚至家人都有疑虑，特罗亚诺夫斯基回忆说：“弗吉尼亚的父亲是一个做事严谨的商人。他说，‘看，约翰和弗吉尼亚，你们一辈子都不会解决这个问题。’我说，‘杰克，当中国长城建成时，那些把第一块砖放在地上的人都知道了他们不会看到墙的末端被建成防御结构。你只需要相信你所做的事情是重要的，并且随着时间的推移会产生影响’。他说，‘好吧，我明白了’”。
1991年，在一篇科学论文[3]中，李曼仪和特罗亚诺夫斯基领导的研究小组证明，细胞骨架tau蛋白是神经原纤维缠结的基石，是阿尔茨海默病的特征之一。多年来，他们和同事已经将α-突触核蛋白鉴定为路易体中的蛋白质（帕金森氏病的标志）和TDP-43（参与ALS的蛋白质）。(注：截止到发稿时，Google 统计该文被引用1531次，Science 上 Scopus 统计该文被引用1131次)
李曼仪说，在过去十年中，他们的工作和其他人的工作都有一些进展。在2012年秋季，他们的研究小组证明，错误折叠的α-突触核蛋白（帕金森病中涉及的蛋白质）可以在小鼠模型中从一个细胞传递到另一个细胞，这增加了一个假设，即神经退行性疾病的常见机制可能涉及错误折叠的蛋白质通过中枢神经系统。在20世纪80年代，“只有一个梦想才会有一个共同的机制”，李曼仪说，“我认为在未来10年左右，整个领域将证明神经退行性疾病的进展有一个共同的机制。
特罗亚诺夫斯基承认，随着年龄的增长，他们的工作狂越来越严重。“我们是科学上瘾者”，他说。李曼仪仍然在圣诞节和新年休息时弹钢琴，但一旦假期结束，她就准备重新投入科学研究。“有时间和地点做某些事情”，李曼仪说，“只要我能够工作并跟上节奏，我愿意做出贡献。如果在我的一生中对阿尔茨海默氏症和帕金森症有一些改善疾病的疗法，我会很高兴。如果我做出贡献，那就更好了”。
接下来的故事不好玩了[4][5]：
由于2011年一篇文章中的错误，两名宾大教授将无法在2017年之前在“神经科学杂志”上发表他们的论文。
佩雷尔曼医学院病理学和检验医学系的两位教授特罗亚诺夫斯基和李曼仪是追踪转基因小鼠阿尔茨海默病进展的八位作者之一。李曼仪在接受费城询问者采访时说，这篇论文包括一对据称显示进展情况的图像，但两次包括相同的图像。
虽然其他实验室发现了与特罗亚诺夫斯基和李曼仪的论文类似的结果，但神经科学杂志已经撤回了该论文并禁止特罗亚诺夫斯基和李曼仪两年。
宾夕法尼亚大学内部审查委员会在6月份向“华尔街日报”说明，该错误是无意的。
“这基本上是一个草率的博士后，基本上是粗心的，不是故意的”，李曼仪告诉询问者。
目前，特罗亚诺夫斯基和李曼仪正试图澄清宾大伦理委员会与“神经科学杂志”之间的差异。
“我们希望这会产生一些好处”，特罗亚诺夫斯基在一封电子邮件中写道。
有兴趣的读者可以看看这篇论文[6]，文章署名有8位。该论文研究了阿尔茨海默病患者大脑中形成的特征性斑块的细胞组成。根据Thomson Scientific的Web of Knowledge，当时被引用了64次（注：截止到发稿时，Google 统计该文被引用111次）。出错是不应该的，但特罗亚诺夫斯基都说了坏事可以变好事。
李曼仪署名的文章还真多，在PubMed上有886篇，请见：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?cmd=PureSearch&term=lee%20vm%5Bauthor%5D，最新的文章是“帕金森病中的α-突触核蛋白病理学和相关的α-突触核蛋白病。
参考资料
[1] "Members of the American Academy of Arts & Sciences: 1780–2017" (PDF). American Academy of Arts and Sciences. Retrieved 2019-09-08.https://www.amacad.org/sites/default/files/academy/multimedia/pdfs/publications/bookofmembers/ChapterL.pdf
[2] Mukhopadhyay, Rajendrani (August 2013). "Virginia Lee: notes on a career". ASBMB Today. Retrieved 2019-09-08.https://www.asbmb.org/asbmbtoday/asbmbtoday_article.aspx?id=48181
[3] VM Lee, BJ Balin, L Otvos Jr, JQ Trojanowski. A68: a major subunit of paired helical filaments and derivatized forms of normal Tau. Science 08 Feb 1991: Vol. 251, Issue 4994, pp. 675-678 DOI: 10.1126/science.1899488
[4] Penn profs. banned from Neuroscience Journal after research errors.https://www.thedp.com/article/2015/03/penn-professors-banned-from-journal-of-neuroscience
[5] SfN journal retracts paper, bans UPenn researchers over “data misrepresentation” (神经科学杂志撤回论文，禁止宾大研究人员“数据虚假陈述”)https://retractionwatch.com/2015/03/02/penn-neuroscientists-lose-paper-over-data-misrepresentation/
[6] Matthew J. Winton, Edward B. Lee, Eveline Sun, Margaret M. Wong, Susan Leight, Bin Zhang, John Q. Trojanowski 和 Virginia M.-Y. Lee, Intraneuronal APP, Not Free Aβ Peptides in 3xTg-AD Mice: Implications for Tau versus Aβ-Mediated Alzheimer Neurodegeneration. Journal of Neuroscience 25 May 2011, 31 (21) 7691-7699; DOI: doi.org/10.1523/JNEUROSCI.6637-10.2011
