回顾SARS文献，分析武冠病毒导致的呼吸及全身系统衰竭

李文亮医生不幸病逝的消息，证实了前些天关于新冠状病毒重症病情发展的传言。 即部分感染者，在病情看似稳定并恢复的过程中，突然急速恶化，呼吸和心血管系统衰竭，不治而亡。 这个临终过程，在临床上叫急性呼吸窘迫（衰竭）综合征，acute respiratory disdress syndrome(ARDS).

这次的新病毒，跟过去流行过的SARS病毒有很多相似的地方。 也多亏有SARS之后对这类病毒的基础研究，才能在极短的时间里分离和确定病源体, 也找出了病毒感染需要的细胞受体ACE2。。社会上对武汉病毒所的各种流言和质疑，我个人觉得不公平。我看到的是他们把病毒的相关研究结果迅速发表，全世界都能因此作更好的准备。我欣赏做实事的人，一线的临床医生，病毒所的基础研究人员，都在做自己的本职，希望他们好运。

病毒所新发表的结果证实了病毒的感染途径跟SARS病毒一样，也是通过结合到人体细胞上的一个膜蛋白，叫血管紧张素转化酶2，Angiotensinconverting enzyme 2 (ACE2)，才能进入细胞，复制自己。 这几天我抽空看了一些相关文献。 在ＳＡＲＳ死亡病例的病理学综述里，看到重症死亡的病人不仅有肺组织的充血水肿纤维化和病毒存在，在其它脏器组织也有广泛的病理变化，比较重要的有心脏，肾小管，肝门区等血管丰富的地方，都出现体液渗出造成的水肿出血甚至坏死。 病毒受体ＡＣＥ２主要在血管内皮细胞上表达，肺部心脏和肾脏血管内皮细胞尤其多，这跟它的正常生理功能有关，后面再重点讨论。 也有研究证明ＡＣＥ２在呼吸道上皮细胞表达。 有文章展示ＡＣＥ２ 特异抗体结合到呼吸上皮纤毛上。从功能上讲，ＡＣＥ２ 出现在这些呼吸细胞表面不太好理解，但很好地解释了病毒经呼吸感染人体的途径。

重症病人的病理表现，让我对病毒受体ＡＣＥ２的生理功能发生兴趣，以它为主题辞查找了一些文献，逐渐对重症ＳＡＲＳ以及武冠病毒系统性衰竭的病理生理机制形成了一些想法。 简要说明如下。

人体内分泌中，有一个肾素－血管紧张素系统， renin–angiotensin system (RAS)。 这个系统起着维持人体正常血压的重要功能。顾名思意，血管紧张素（简称Ａ） 作用到血管内皮细胞，让血管收缩，从而升高血压。这个Ａ是蛋白质多肽激素，平时没活性，在血液里流着。当人在某些紧急情况下，比如失血，肾脏会产生肾素，肾素是一种蛋白酶，专门把Ａ切掉一部分，变成１０ 个氨基酸的多肽，叫血管紧张素Ｉ （ＡＩ），这个ＡＩ还是没活性，直到它碰到血管内皮上的一个膜表面蛋白，同时也是个蛋白酶，叫血管紧张素转化酶（ＡＣＥ），ＡＣＥ就把ＡＩ再砍掉两个氨基酸，转化成８氨基酸的血管紧张素ＩＩ （ＡＩＩ）， 这时的ＡＩＩ就有活性了，它通过结合对应的细胞膜受体，激活血管细胞内部一系列的生化反应，最终导致收缩血管的表现。这个血压升高的机制，现在一回顾，想起早在三十多年前读书时就多次学过，生理学，药理学，内分泌学， 内科学关于原发性高血压的部分都有叙述。当然如今再看，理解要深入很多。这个系统在紧急情况，是用来救自己小命的。但是如果过度活跃，则引起高血压，起作用的血管最主要的在肺部，心脏和肾脏。严重的话有可能肺动脉高压，心脏损伤导致心力衰竭，而这些也都是急性呼吸窘迫（衰竭）综合征（ＡＲＤＳ）的典型特征。 所以人体中，必定要有一个机制，用来消除或者说调节这个加压系统。后面会着重讨论这一点。

不过这个ＡＣＥ，并不是ＳＡＲＳ和武冠病毒的受体，病毒受体是它兄弟，ＡＣＥ２。 ＡＣＥ２ 是２０００年，人类基因组工程基本完成，先克隆了基因，然后才有了蛋白质和明白了功能。它本身跟它兄弟ＡＣＥ很像，也住在同一类细胞上，干的活儿也差不多，都是把血管紧张素砍一刀。 差别在它砍的是８氨基酸的血管紧张素ＩＩ， 转化成７个氨基酸的血管紧张素１－７。导致的生理效应从两方面看：第一它把ＡＩＩ干掉了；第二，变成的血管紧张素１－７本身有自己的特异受体在血管细胞上，它的效应是让血管渗透降低，血管舒张。两方面讲ACE2都是跟前面ＡＩＩ－ＡＣＥ起相反的作用。

复习完这些基础知识，从职业上的思考习惯，自然就会想到既然病毒搞上了ＡＣＥ２，哪么必然会干扰它的功能甚至直接破坏。后果是什么呢？ 从这方向一查，早在２００５年就有人在动物模型上做了很漂亮的工作。细节就免谈了，简单讲，他们用了ＡＣＥ和ＡＣＥ２基因敲除的耗子，诱导了呼吸窘迫综合征(ARDS)。 没有了ＡＣＥ２，病况恶化，没了ＡＣＥ，病况轻微； 施用人工重组的ＡＣＥ２，也能有效缓解ＡＲＤＳ。 总之，ＡＣＥ２相关的各环节都能缓解ＡＲＤＳ。 顺便提一下，这个工作相当部分属于我的母校，作者中还有认识的人。ＡＣＥ２是个膜蛋白，但只有一个垮膜氨基酸区段，把这个垮膜段去掉，就成了游离蛋白，但是不影响结合病毒，也保持了酶活性。这里用到的重组ＡＣＥ２，就是游离型。

重组ＡＣＥ２已经有公司作到了药物２期试验。 药物代号GSK2586881，感兴趣可以上网查。 用药对象正是重症监护的ＡＲＤＳ病人。可惜２期试了一半就终止了，原因是出于效益上的考虑而不是药物本身的效果和安全。 这个流产药物试验，表明药物是安全的，也有明确的效果。但没做完，不能做全面评价。 今天武汉冠状病毒大范围流行，它跟ＳＡＲＳ相似的致病机制，特别是重症中出现的ＡＲＤＳ病例，都有可能让重组ＡＣＥ２有用武之地。中国目前自己的化学合成和生物制剂验发能力，在世界上已经不弱于任何国家。我看到有中国公司已经生产出售用于研究的重组ＡＣＥ２。我能想到的，希望国内有关人员更先想到，并着手开发试用，拯救危急病人。

主要参考文献：

有关ＳＡＲＳ病理（顾建的文章）：

Pathology and Pathogenesis of Severe Acute Respiratory Syndrome Am J Pathol. 2007 Apr; 170(4):1136–1147.
doi: 10.2353/ajpath.2007.061088

有关ＡＣＥ２对ＳＡＲＳ心肺衰竭的保护作用：

Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature. 2005 Jul 7;436 (7047):112-6.

A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury.  Nat Med. 2005 Aug;11(8):875-9. Epub 2005 Jul 10.

重组ＡＣＥ２药物试验：

A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acuterespiratory distress syndrome     Critical Care  volume 21, Article number: 234 (2017)