园丁大叔的自留地

花丛之中,无所事事,不亦乐乎?
个人资料
正文

回顾SARS文献,分析武冠病毒导致的呼吸及全身系统衰竭

(2020-02-07 12:28:45) 下一个

李文亮医生不幸病逝的消息,证实了前些天关于新冠状病毒重症病情发展的传言。 即部分感染者,在病情看似稳定并恢复的过程中,突然急速恶化,呼吸和心血管系统衰竭,不治而亡。 这个临终过程,在临床上叫急性呼吸窘迫(衰竭)综合征,acute respiratory disdress syndrome(ARDS).

这次的新病毒,跟过去流行过的SARS病毒有很多相似的地方。 也多亏有SARS之后对这类病毒的基础研究,才能在极短的时间里分离和确定病源体, 也找出了病毒感染需要的细胞受体ACE2。。社会上对武汉病毒所的各种流言和质疑,我个人觉得不公平。我看到的是他们把病毒的相关研究结果迅速发表,全世界都能因此作更好的准备。我欣赏做实事的人,一线的临床医生,病毒所的基础研究人员,都在做自己的本职,希望他们好运。

病毒所新发表的结果证实了病毒的感染途径跟SARS病毒一样,也是通过结合到人体细胞上的一个膜蛋白,叫血管紧张素转化酶2,Angiotensinconverting enzyme 2 (ACE2),才能进入细胞,复制自己。 这几天我抽空看了一些相关文献。 在SARS死亡病例的病理学综述里,看到重症死亡的病人不仅有肺组织的充血水肿纤维化和病毒存在,在其它脏器组织也有广泛的病理变化,比较重要的有心脏,肾小管,肝门区等血管丰富的地方,都出现体液渗出造成的水肿出血甚至坏死。 病毒受体ACE2主要在血管内皮细胞上表达,肺部心脏和肾脏血管内皮细胞尤其多,这跟它的正常生理功能有关,后面再重点讨论。 也有研究证明ACE2在呼吸道上皮细胞表达。 有文章展示ACE2 特异抗体结合到呼吸上皮纤毛上。从功能上讲,ACE2 出现在这些呼吸细胞表面不太好理解,但很好地解释了病毒经呼吸感染人体的途径。

重症病人的病理表现,让我对病毒受体ACE2的生理功能发生兴趣,以它为主题辞查找了一些文献,逐渐对重症SARS以及武冠病毒系统性衰竭的病理生理机制形成了一些想法。 简要说明如下。

人体内分泌中,有一个肾素-血管紧张素系统, renin–angiotensin system (RAS)。 这个系统起着维持人体正常血压的重要功能。顾名思意,血管紧张素(简称A) 作用到血管内皮细胞,让血管收缩,从而升高血压。这个A是蛋白质多肽激素,平时没活性,在血液里流着。当人在某些紧急情况下,比如失血,肾脏会产生肾素,肾素是一种蛋白酶,专门把A切掉一部分,变成10 个氨基酸的多肽,叫血管紧张素I (AI),这个AI还是没活性,直到它碰到血管内皮上的一个膜表面蛋白,同时也是个蛋白酶,叫血管紧张素转化酶(ACE),ACE就把AI再砍掉两个氨基酸,转化成8氨基酸的血管紧张素II (AII), 这时的AII就有活性了,它通过结合对应的细胞膜受体,激活血管细胞内部一系列的生化反应,最终导致收缩血管的表现。这个血压升高的机制,现在一回顾,想起早在三十多年前读书时就多次学过,生理学,药理学,内分泌学, 内科学关于原发性高血压的部分都有叙述。当然如今再看,理解要深入很多。这个系统在紧急情况,是用来救自己小命的。但是如果过度活跃,则引起高血压,起作用的血管最主要的在肺部,心脏和肾脏。严重的话有可能肺动脉高压,心脏损伤导致心力衰竭,而这些也都是急性呼吸窘迫(衰竭)综合征(ARDS)的典型特征。 所以人体中,必定要有一个机制,用来消除或者说调节这个加压系统。后面会着重讨论这一点。

不过这个ACE,并不是SARS和武冠病毒的受体,病毒受体是它兄弟,ACE2。 ACE2 是2000年,人类基因组工程基本完成,先克隆了基因,然后才有了蛋白质和明白了功能。它本身跟它兄弟ACE很像,也住在同一类细胞上,干的活儿也差不多,都是把血管紧张素砍一刀。 差别在它砍的是8氨基酸的血管紧张素II, 转化成7个氨基酸的血管紧张素1-7。导致的生理效应从两方面看:第一它把AII干掉了;第二,变成的血管紧张素1-7本身有自己的特异受体在血管细胞上,它的效应是让血管渗透降低,血管舒张。两方面讲ACE2都是跟前面AII-ACE起相反的作用。

复习完这些基础知识,从职业上的思考习惯,自然就会想到既然病毒搞上了ACE2,哪么必然会干扰它的功能甚至直接破坏。后果是什么呢? 从这方向一查,早在2005年就有人在动物模型上做了很漂亮的工作。细节就免谈了,简单讲,他们用了ACE和ACE2基因敲除的耗子,诱导了呼吸窘迫综合征(ARDS)。 没有了ACE2,病况恶化,没了ACE,病况轻微; 施用人工重组的ACE2,也能有效缓解ARDS。 总之,ACE2相关的各环节都能缓解ARDS。 顺便提一下,这个工作相当部分属于我的母校,作者中还有认识的人。ACE2是个膜蛋白,但只有一个垮膜氨基酸区段,把这个垮膜段去掉,就成了游离蛋白,但是不影响结合病毒,也保持了酶活性。这里用到的重组ACE2,就是游离型。

重组ACE2已经有公司作到了药物2期试验。 药物代号GSK2586881,感兴趣可以上网查。 用药对象正是重症监护的ARDS病人。可惜2期试了一半就终止了,原因是出于效益上的考虑而不是药物本身的效果和安全。 这个流产药物试验,表明药物是安全的,也有明确的效果。但没做完,不能做全面评价。 今天武汉冠状病毒大范围流行,它跟SARS相似的致病机制,特别是重症中出现的ARDS病例,都有可能让重组ACE2有用武之地。中国目前自己的化学合成和生物制剂验发能力,在世界上已经不弱于任何国家。我看到有中国公司已经生产出售用于研究的重组ACE2。我能想到的,希望国内有关人员更先想到,并着手开发试用,拯救危急病人。


主要参考文献:

有关SARS病理(顾建的文章):

Pathology and Pathogenesis of Severe Acute Respiratory Syndrome Am J Pathol. 2007 Apr; 170(4):1136–1147.
doi: 10.2353/ajpath.2007.061088

有关ACE2对SARS心肺衰竭的保护作用:

Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature. 2005 Jul 7;436 (7047):112-6.

A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury.  Nat Med. 2005 Aug;11(8):875-9. Epub 2005 Jul 10.


重组ACE2药物试验:

A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acuterespiratory distress syndrome     Critical Care  volume 21, Article number: 234 (2017)

[ 打印 ]
阅读 ()评论 (0)
评论
目前还没有任何评论
登录后才可评论.