B型肝炎诊治进展

ANACP华医联盟第五届年会讲座 12/6/2020

主讲人：胡克勤教授

主持人： 夏云医生

整理：李芳静医生

胡克勤教授是加州大学Irvine医学院肝病科主任。

胡教授毕业于同济医学院，在美国加州Pasadena接受住院医师训练，获得内科医生执照，然后在南加州医学院接受肝病专科训练。获FAASLD称号。

胡教授致力于B型与C型肝炎的基础病毒学与临床研究。发表了140多篇文章，并参加专业著作的编写，是几家专业杂志的主编。

(胡教授是Gilead公司的特聘讲员)

A. 这次讲座的目的：

1. 回顾B型肝炎的发病率与传播。
2. 不同人群中B型肝炎的危险性.
3. 阐述未经治疗慢性乙型肝炎的危害性，着重讨论诊断与治疗。
4. 阐述将不同的诊断与治疗指南用于实际的临床工作。
5. 分析B型肝炎的各种治疗。
6. 筛选对目前治疗适用的病人。

B. 疾病的危害。

B型肝炎是1965年由Dr.Blumberg发现的，他因此于1976年获得医学生物诺贝尔奖。

据2018年的统计数据，全球有292 Million 慢性B肝病人

美国：2 Ｍ

欧洲：15 M

非洲：60 M

中国：90 M

每年有 1 M的人口死于慢性B肝的并发症。

B型肝炎疫苗于1981年获得临床许可证，而后美国国内开始在孕妇中检测HepB S Ag，在新生儿儿童中普及B型肝炎疫苗接种，OSHA 也颁布了相关法规。之后B型肝炎发病率大大减低。但是在2016年到2018年B肝的病例又开始增加，是因为静脉注射毒品增加。

C.及时发现B肝病人的重要性

1.能够及时给予重要的治疗，以减低死亡率及并发症。

I.可以临床评估B型肝炎相关肝病的发病与进展。

II.抗病毒治疗能够延缓或者逆转肝病发展。

III.通过监测能够在早期发现肝癌。

IV.早期实施干预以减少肝损害的发展。

2.给予A型肝炎预防针。

3.教育病人减少酒精摄入。

D. 了解肝炎病毒及其相关化验室结果，了解慢性肝炎的自然发展。

B型肝炎病毒是DNA病毒，通过RNA为中介复制，可以整合进宿主的基因组。

目前我们已经有病毒学及血液学的检查，可以诊断B型肝炎的不同类型以及相关的疾病。

E. 理解B型肝炎的血液学表现

1.HBsAg (B型肝炎表面抗原)

-是B型肝炎表面的一种蛋白质。

-可以在急性或者慢性感染期检测到。

-存在表明个体是有传染性的。

2.Anti-HBs(B型肝炎表面抗体)

-存在表明是恢复期，对B型肝炎有免疫力。

-也存在于接种过B型肝炎疫苗的人群中。

3.anti-HBc (B型肝炎核心抗体)

-急性肝炎症状起始的时候出现，可以持续存在。

-存在说明是以前有感染过，或者目前正在感染中。

F.HBsAg阳性病人的评估

-危险因素病史，包括家族史。

-酒精摄入史，药物史，全身健康评估

-评估家庭成员及密切接触者预防接种的需要。

-CBC, hepatic panel, AFP, HBV DNA, HBeAg, anti-HBe, HCV Ab, Hepatitis D(Delta) Ab, HIV Ab.

-除外非病毒性肝病。

-基线影像学检查(一般是肝脏超声波检查)，并开始常规肝癌的筛查。

-非创伤性肝纤维化的评估：

I.APRI

II.FIB-4

III.其他血清标记。

IV.超声波检查

G.在慢性B型肝炎中，DNA水平越高，有害的结果(肝癌或者肝硬化)的比例就越高。

慢性B型肝炎治疗的目标与结束点在于预防肝硬化，肝癌，以及减低死亡率。

-改善肝脏的组织学变化。

-转氨酶正常化。

-抑制血清HBV DNA水平，(主要目标)

-最佳结果：血清逆转阴性(HBeAg 消失，anti-HBe产生，HBsAg消失)

H.那些病人需要治疗。

主要根据三条标准的组合：

HBV DNA,  血清ALT 及跟病的严重程度。

1.应该治疗的病人：

-慢性B型肝炎的病人,HBeAg阳性或者阴性。

-有肝硬化的病人，不管HBV DNA及ALT水平。

-HBV DNA >20000IU/ml及ALT>2x ULN, 不管肝脏组织学的损害程度。

 2.可以考虑治疗的病人：

-30岁以上，HBeAg阳性，慢性B型肝炎病人不管肝脏组织学的损害程度。

3.可以治疗的病人：

-HBeAg阳性或者阴性的慢性B型肝炎病人，有肝癌或者肝硬化有肝外表现的家族史。

*慢性B肝病人的定义：

HBV DNA>2000iu/ml, ALT>ULN and/or 肝脏纤维化或者有坏死性炎症反应。

I.最理想的治疗结果：

-HBV DNA 受抑制。(NBeAg血清由阳性转为阴性)

-功能性治愈。(HBsAg转阴)

-完全治愈。(DNA消失，没有嵌合体存在)

J.目前主要有三种抗慢性乙型肝炎的药物。

Entecavir (ETV),

Tenofovir Disoproxil Fumarate(TDF)

Tenofovir Alefenamide (TAF)

TDF与TAF的差别：

TDF

-300mg tenofovir 

-运送到肝脏的效率不高。

-有更大的全身性作用。

-抗病毒效果类同。

TAF

-25mg tenofovir 

-更能有效地运送到肝脏。

-对全身系统影响小。

-抗病毒效果类同。

三种药物中：B肝病毒对ETV最容易产生耐药。

在某些情况下ETV或者TAF优于TDF：

-年龄：大于60岁

-骨骼系统的疾病

1.慢性类固醇药物的使用或者使用其他药物可以加重骨质疏松症。

2.脆性骨折的病史。

3.骨质疏松症

-肾功能疾病者：

1.eGFR<60ml/min/1.73m

2.蛋白尿>30mg/24h 或者中度dipstick 蛋白尿。

3.低磷(<2.5mg/do)

4.血液渗透病人。

K.治疗结束点：

-HBeAg阳性病人：

HBeAg转阴一年以上，有很多专家主张三年以上，胡教授主张至少二年以上，考虑停药。

如果不转阴，应该持续治疗，因为如果停药的话，会出现病毒血症。

HBsAg阴性病人，主张一直治疗。

有些病人可以考虑五年以后停药。

L.对肝癌筛检的建议

AASLD指南

-有肝纤维化的病人，需要每六个月超声波检查and/or AFP检查。

-没有肝纤维化的高危病人也需要每六个月超声波检查and/or AFP检查。

1.大于40岁的亚裔或非裔男性。

2.大于50岁的亚裔女性。

3.直系亲属有肝癌病史。

4.同时有HDV感染。(delta病毒)

其他临床选择：

-每六个月检查所有HBsAg阳性病人。

-如果适合的话，在间隙性使用CT或者MRI替代超声波检查，MRI可能更好，减少对放射线的暴露。

1.肥胖，肝纤维化或者其他因素，可以影响超声波对肝脏病灶的显示。

2.随访不确定的病灶。

3.AFP升高而超声波检查阴性。

M.预防围产期的传播。

问题：既使用了药物，B肝感染的孕妇仍有3-5%传染给新生儿。

AASLD指南(2016) 妊娠期B肝的治疗

-对于HBsAg阳性孕妇，HBV DNA>200,000iu/ml ， 建议用抗病毒治疗，以减少围产期的传播。

-只有Lamivudine, telbivudine, TDF

在孕妇中有过研究：

1.在大多数研究中是在28到32周开始用药。

2.大多数研究在分娩当时到三个月以后停药，停药以后，每三个月随访ALT，直到六个月。

3.如果病人符合治疗标准则继续治疗。

-所有HBsAg阳性孕妇的新生儿在出生的时候都要接受hepatitis B 球蛋白与B型肝炎疫苗。

N. B型肝炎的复活问题

AASLD对于慢性B型肝炎病人进行免疫抑制或者细胞毒性治疗的指南。

-HBsAg阳性的病人应该在开始免疫抑制或者细胞毒性治疗前开始给于抗肝炎病毒的预防治疗。

-总的来说，HBsAg阴性，Anti-HBc阳性病人应该仔细随访ALT, HBV DNA, HBsAg，在必要的时候给予及时治疗。

*例外情况：HBsAg阴性，Anti-HBc阳性病人接受anti-CD20(e.G. rituximab) 或者接受干细胞移植，建议进行抗肝炎病毒的预防性治疗。

-ETV，TDF or TAF是首选。

-抗病毒治疗应该持续到抗免疫治疗结束后至少六个月，或者anti-CD20治疗结束后至少12个月。(EASL 指南建议对anti-CD20治疗病人，应该持续到治疗结束后18个月)

O. C型肝炎治疗中，对B型肝炎的测试与监护指南。(AASLD/ IDSA)

-对所有开始C型肝炎治疗的病人需要检测HBsAg, anti-HBc

1.若没有HBV,给予B肝疫苗。

2.有HBV阳性指标者，

如果HBV DNA 阳性，符合AASLD指南治疗条件，需要开始B型肝炎的药物治疗。

如果HBV DNA 水平很低或者阴性，则定期监测B型肝炎病毒的复活情况。

P. B型肝炎的筛检与疫苗。

需要筛检的人群：

-病人出生地有中高度的乙肝流行性 (>2%)

-从高发地区来的移民，其美国出生的孩子需要筛检。

-与HBsAg阳性病人有接触的家庭成员及性伴侣。

-有静脉注射毒品史。

-有多个性伴侣，或者有性病史。

-男性同性恋者。

-监狱里的犯人。

-有慢性AST/ ALT增高史者。

-有HIV，或者C型肝炎感染者。

-透析病人。

-所有孕妇。

Q. 需要打B型肝炎疫苗的人群：

-HBsAg阳性病人的性伴侣。

-没有长期专一性伴侣的人群。

-寻求性病评估及治疗的人群。

-男性同性恋者。

-近期有静脉注射毒品的人群。

-与HBsAg阳性患者有密切接触的家庭成员。

-医护工作人员或者其他公共防疫人员，有可能会接触到血液或者相关的体液。

-血液透析患者。

-去B肝高发地区旅游者。

-慢性肝病，艾滋病，糖尿病患者。

-监狱里的犯人。

-任何想要打B肝疫苗的人。

R. 目前的B肝疫苗：

-单抗原疫苗

1.HEPLISAV-B:用于成人，需要打二针。

2.Engerix B:需要打三针。

3.Recombivax-B: 需要打三针。

联合疫苗：

-Twinrix: 用于成人，预防甲型与乙型肝炎。

S. 结束语：

-B型肝炎病毒感染，在全世界范围仍然是一个主要的健康问题。

-掌握筛检病人HBsAg的标准，以及給危险人群B肝疫苗。

-所有HBsAg阳性病人需要评估疾病的肝脏活动程度以及肝纤维化程度。

-治疗的目的是长时期控制病毒的活动性。

-Entecavir and Tenofovir (TDF or TAF)是最常用的治疗药物。

-对大部分病人治疗是长期的。

-长期随访非常重要，不管治疗标准有没有达到。

B型肝炎感染的病人因为没有适当的随访而出现后期肝硬化，或者无救的肝癌，那将是一个悲剧。

-很多致力于功能性治愈乙肝(清除HBsAg)的研究正在进行中。