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人工全合成结晶牛胰岛素的历程
编者按：1965 年，中国科学家在世界上第一次用人工方法合成具有与天然分子相同化学结构和完整生物活性的蛋白质—— 结晶牛胰岛素，开辟了人工合成蛋白质的时代，在生命科学发展史上产生了重大的意义与影响。《生命科学》杂志在其50周年之际出版专刊《专刊：纪念人工合成结晶牛胰岛素50周年》。中国科学院自然科学史研究所副研究员熊卫民撰文《人工全合成结晶牛胰岛素的历程》详细介绍了在多起政治运动的冲击下，于激烈的国际竞争中，中国科学院、北京大学的科研人员完成人工合成结晶牛胰岛素工作的曲折、艰辛过程，以及它获得诺贝尔化学奖提名的经过。经《生命科学》编辑部授权，基因农业网全文转载此文。
熊卫民(1974—)，湖南南县人，理学博士，中国科学院自然科学史研究所副研究员。主要研究中国近现代科学社会史、生物学史、教育史。为中国科学技术史学会会员、自然辩证法研究会青年工作委员会委员、中华口述历史研究会理事、北京科学史与科学社会学学会常务理事、中国科学院青联委员(第三届)。著有《合成一个蛋白质》《从合成蛋白质到合成核酸》、《邹承鲁传》、《沈善炯传》等。
1965年9月17日，在历经6年9个月的艰辛之后，中国科学院上海生物化学研究所、上海有机化学研究所和北京大学化学系的科学家成功获得人工合成的牛胰岛素结晶。这是一项伟大的胜利，不仅开创了人工合成蛋白质的新纪元，对中国随后的人工合成酵母丙氨酸转移核糖核酸等生物大分子研究起了积极的推动作用，还证明中国可在尖端科研领域与西方发达国家一决高下，极大地增强了民族自豪感。
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诺贝尔奖提名
1966年4月上旬，邹承鲁和王应睐因为另外一项研究工作被邀请参加在华沙召开的欧洲生化学会联合会议第三次会议。他们把在胰岛素合成中担?当重任的龚岳亭也带了过去，希望在这个国际会议上介绍关于胰岛素人工合成的情况，并准备公布自己的实验结果。可惜的是，尽管他们早就递交了摘要，他们的报告时间仍被严格限制在10分钟之内。在邹承鲁报告完他们另一项成果后，留给龚岳亭的只剩了很短一点时间。尽管如此，龚岳亭的简要报告仍然引起了轰动，他回忆当时的情形说：
Sanger教授亲临会场，听罢我们的报告后，热烈祝贺我们所取得的成绩......会议期间，包括美、英、法、意、荷、比、挪威、瑞典、芬兰、奥地利等国的著名科学家都祝贺我们取得的伟大成果。
会议结束后，一些国际知名的科学家访问了中国。譬如，1966年4月26日，法国巴黎科学院院士特里亚教授访问了上海生物化学研究所。他说：“这是很好的合作例子，可以得诺贝尔奖”。同年4月30日，瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组的主席、乌普萨拉大学生化所所长、诺贝尔奖金得主蒂斯利尤斯(A.Tiselius)也访问了上海生化所。他说：“你们第一次人工合成胰岛素十分令人振奋，向你们祝贺。美国、瑞士等在多肽合成方面有经验的科学家未能合成它，但你们在没有这方面专长人员和没有丰富经验的情况下第一次合成了它，使我很惊讶。”他在回国途中适逢中国爆炸第三颗原子弹，在被询问对此事的看法时，他说：“人们可以从书本中学到制造原子弹。但是人们不能从书本中学到制造胰岛素。”
“文革”爆发不久，诺贝尔奖得主、英国剑桥大学的肯德鲁(J.C.Kendrew)爵士也来中国访问。他告诉大家，中国人工合成胰岛素的消息被英国电视台安排在晚上的“黄金时间”播出，至少有几百万人观看了这条新闻。毫无疑问，这是最为英国人所知的中国科学成就。
这些著名科学家的来访和言论很自然地让人们把人工合成胰岛素工作和诺贝尔奖联系了起来。但中国科学家确切地获得诺贝尔奖提名却是后来的事。1973年11月16日，杨振宁致函中国科学院郭沫若院长，称自己准备提名生化所、有机所、北京大学代表各一人合得1974年诺贝尔化学奖，请郭提供具体的人选。该信被迅速传达给有关部门。经过一段时间的考虑，中国科学院和外交部的有关领导提出：虽然如果我国科研人员获得了诺贝尔奖，对提高我国的国际威望会起某些积极作用，但考虑到该奖金系由资本主义国家颁发，且我国胰岛素研究成果是科研人员在党的领导下集体努力的结果，难以提出有突出代表性的人选，故我们倾向于婉言谢绝杨振宁的好意。经毛泽东、王洪文、周恩来、叶剑英、李德生、张春桥、江青、姚文元、李先念等人圈阅，报国务院批准之后，中国驻美联络处依此出面回复杨振宁。
文革终于过去。1978年9月，杨振宁再次向中国领导人——这一次是对邓小平说的——表示，自己愿意为胰岛素合成工作提名诺贝尔奖。10月，他又向周培源提及此事。周培源回来后，向聂荣臻副总理汇报了此事，请他加以关怀。稍后，瑞典皇家科学院诺贝尔化学奖委员会写信给生化所所长王应睐，请他推荐诺贝尔化学奖金候选人名单。与此同时，另一位十分著名的美籍华裔逻辑学家王浩教授也主动提出要为我们的胰岛素工作提名诺贝尔奖。
会议的第一天是大会报告，由生化所、有机所、北大化学系三个单位分别报告了各自的胰岛素工作情况。从第二天起开始分小组讨论——从工作的角度看，拆合工作、B链合成工作各一个小组，A链合成工作则分为北大化学系、有机所两个小组；从单位的角度看，有机所、北大化学系各一个小组，生化所则分为拆合、B链两个小组。
胰岛素工作的参与者人数那么多，单骨干就有十余位，究竟哪些人的功劳更大呢？经过长时间的小组讨论和评选委员会无记名投票，“选出人工合成胰岛素研究成果突出者4人，分别是钮经义、邹承鲁、季爱雪、汪猷”。很显然，他们各自代表一个小组。
诺贝尔奖评选有个不成文的规则，每个单项的获奖人数不多于3人。选出4人可还没解决问题。又是进一步的磋商。虽然有人提出要让诺贝尔奖委员会迁就我们而不是我们去迁就它，并且“宁要大协作，也不要诺贝尔奖金”，但考虑到“联邦德国、美国在胰岛素人工合成方面也取得较好成绩，有可能此奖将由两国或三国科学家共同获得”，在分别征求贝时璋等几位评委的意见之后，钱三强决定：“推荐钮经义同志代表我国参加人工全合成研究工作的全体人员申请诺贝尔奖金”。
只剩一个候选人之后，杨振宁、王浩、王应睐分别向诺贝尔化学奖委员会推荐了人工合成胰岛素工作。但出乎国内人意料的是，这项工作没能获奖！
对于未获奖的事实，国人是难以接受的。从1979年起，社会上开始流行多种版本的未能获奖原因分析。
其一是歧视说。诺贝尔奖金评选委员会的委员都是西方人，因为意识形态的关系，他们对于中国人存在偏见，根本不愿意将这个奖项授予我们。而且他们的歧视还有感情上的理由，因为我们曾经有过不接受他们的奖金的说法。他们之所以还要做出考虑给胰岛素工作以诺贝尔奖金的姿态，为的就是羞辱我们一下，以报复我们对他们的羞辱。
其二是时间过得太久说。如果胰岛素工作早点申报了诺贝尔奖，它是应当能拿到奖金的。可我们的工作是十几年过去后才被推荐，而十几年后相关领域的氛围已经大不相同了，曾经轰动世界的工作早已不再新鲜。
其三是候选人太多说，这种说法流传最广。譬如，美国Lomalinda大学的周勇教授就在2001年1月8日的《北京青年报》中谈到：
由于人工合成胰岛素是“集体”研究成果，参加的主要科学家有10余人，最后平衡的结果，国内方面推荐了4位获奖候选人，而诺贝尔科学奖评选规则上明确规定，每项奖一次最多只能推荐3人。诺贝尔科学奖再次与中国科学家擦肩而过。
上述原因中，候选人过多说显然是错误的。前面已经说过，有关部门最后只选定了钮经义一个候选人，即便安排他和查恩、卡佐亚尼斯共享一个奖项，人数也并不为多。时间过得太久说也经不起推敲：获诺贝尔奖的都是能经得起时间考验的工作，而且通常是获奖距离成果的完成有12年左右的时间。从1966年完成论文到1979年评奖，也只是13年的时间，这个时间间隔对诺贝尔奖评选而言是很正常的。而且即便间隔时间过长确为原因之一，那么这恰好意味着这项曾经轰动一时的工作是经不起时间考验的，它并没有最初以为的那么重要。关于瑞典的那些教授是不是对我们有歧视心理，这无从检验，因为他们并没有在任何文件上阐述自己有这种心理。而且，对于一个享誉世界百年，未曾出现明显歧视现象的大奖，最好还是不要以己之心度他人之腹。
恐怕真正起决定性影响的不是上述原因，而是人们不愿意承认的理由：人工合成胰岛素工作未必达到了获诺贝尔奖的程度。
可以先考察几项与胰岛素合成比较接近的获得了诺奖的工作。这样的工作至少有5项：
1923年，班丁(F.G.Banting)和麦克劳德(J.J.R.Macleod)因为发现胰岛素和使用胰岛素治疗糖尿病而荣获诺贝尔生理学或医学奖；
1955年，维格纳奥德(V.duVigneaud)因为合成多肽激素催产素而获得诺贝尔化学奖；
1958年，桑格(F.Sanger)因为分离和确定胰岛素的氨基酸组分的构成而荣获诺贝尔化学奖；
1972年，安芬森(C.B.Anfinsen)等人因为发现氧化被还原的核糖核酸酶肽链能得到活力恢复而获得诺贝尔化学奖；
1984年，梅里菲尔德(R.B.Merrifield)因为发明固相合成方法而获得诺贝尔化学奖。
班丁和麦克劳德的研究导致了糖尿病治疗上的革命性进步，使这种昔日的不治之症一下子变得有药可医。它的实用价值是如此之大，以至于在完成(1922年完成)后只经过一年就荣获了诺贝尔奖。
显然，在经济和社会价值上我们的胰岛素合成工作研究无法与班丁、麦克劳德的工作相提并论：用化学方法合成胰岛素工序极为繁复，价格十分昂贵，从经济上考虑，远不如从天然产物中提炼合算。我们的成本太贵，在当时根本不具实用性，只是到了20世纪70年代基因工程发展起来后，人们在连接用细菌合成的胰岛素时曾经在某个时间段用过我们发展出来的连接方法。但这很快又为别的方法所取代了。如果我们发明的是廉价的方法，那就真能造福亿万人，应该很快获得诺贝尔奖，但可惜的是我们没做到那点。
维格纳奥德不但在多肽合成方法上有较大的改进，还毫无争议地合成了世界上第一个有生物活性的多肽。而且他的工作有相当大的经济效益，并直接引发了大量后继的多肽合成工作——我们的胰岛素合成应当算其中之一。从多个方面讲，他的工作都是划时代的，所以，他也是工作完成仅两年就拿到了诺贝尔奖。
而我们的第一是存在一定的争议的——在胰岛素合成上，我们和美国、德国的实验室存在一定的优先权之争。从最后的全合成论文的发表来看，确实是我们第一个发表人工合成结晶胰岛素论文，但胰岛素工作并不等于一篇论文，它还有大量的中间工作要做——在发表最后的合成论文之前，我们共发表了24篇中间成果。这些中间成果也是很重要的，其重要性并不一定逊色于最后的成果，完成它们之后，最后的结果就基本上是水到渠成的了。而在中间成果发表方面，美国、德国的实验室并不总是比我们晚——实际上，他们在B链合成等重要项目上论文比我们发表得还早。而且，他们还比我们更早宣称得到具有胰岛素活性的物质。所以并不能说他们完全没有一点优先权。多年以来，卡佐亚尼斯、查恩均宣称自己才是最早的。
另一方面，胰岛素的确切身份也存在一定的异议。它是蛋白质和多肽的分界物，有时候被称为蛋白质，有时候又被称为多肽激素。其实蛋白质和多肽之间并没有绝对的区别，它们之间最早的界限完全是人为的——我们把分子量超过5000道尔顿的多肽称为蛋白质(胰岛素的分子量为5733道尔顿)。后来的理由更高级一点：有高级结构是才是蛋白质，无高级结构的则为多肽。但更后面一些时候却又发现一些多肽也是有高级结构的，只不过蛋白质的高级结构更为完整。因此有人说，并没有一个令大家都信服的理由将胰岛素和催产素等多肽截然分开。催产素的合成是被授予了诺贝尔奖的，胰岛素主要只是比催产素长，比催产素分子量大，它的合成在某种程度上只是一个与催产素的合成类似的工作，这类工作似乎并没有重要到值得再次获诺贝尔奖的程度。
桑格的蛋白质测序方法是整个蛋白质结构研究的基础(他后来又发明了一种DNA测序方法，该方法又被广泛利用，他因此于1980年几乎空前地再次获得了诺贝尔化学奖)，想知道蛋白质的结构，就必须用上它。他的工作价值也是如此之大，以至于刚提出三年就使他去了斯德哥尔摩。而我们的多肽合成方法和先前的方法比并没有新的较大的创建，对类似的合成工作启发不大，更不用说做它们的基础了。
现在，在多肽合成方面，最常使用的方法是固相合成方法，它是美国的梅里菲尔德在1963年首创的，被誉为化学合成史上的一个里程碑。用这个方法，再加上后来的一些改进，研究者在合成仪中加进所需的氨基酸和其他试剂，按下按钮，几天之后就能收到所要的肽段。我们在多肽合成方法方面的创建当然没法和他比。
对于安芬森的工作，我们倒似乎有超过之处。安芬森的贡献主要在于发现还原被氧化的核糖核酸酶可能使其恢复活力，并从中而得出了“蛋白质的一级结构决定高级结构”的结论，而我们通过对胰岛素的拆、合，也已从实践上提出了类似的结论，同时我们的工作比安芬森的要困难得多。但可惜的是我们太重视最后成果，太轻视中间成果，太注重保密，没能将这个实验结果及时发表出来。
所以，与上述获得了诺贝尔奖的工作相比，我们的胰岛素工作确有很多不及之处。它既没在学术思想方面提出重大创新，又没有带来工具、方法的革命性进展，既没能引发一系列的后继研究(譬如掀起合成蛋白质的热潮)，又没能产生任何的经济效益。它确曾领先于世界，但并没有领导世界的潮流。这样的工作未能获诺贝尔奖确有令人惋惜之处，却也并不值得愤愤不平、怨天尤人。
虽然未能如愿获得诺贝尔奖，但人工合成胰岛素工作还是获得了其他多个重要奖项：
1982年7月，国家自然科学奖在断评20多年后再度开评，人工合成胰岛素工作获“国家自然科学一等奖”。奖金为10000元人民币。证书上把钮经义、龚岳亭、邹承鲁、杜雨苍、季爱雪、邢其毅、汪猷、徐杰诚等八人列为主要完成人。
1997年9月，香港求是基金会给人工合成胰岛素工作颁发了“杰出科技成就集体奖”。除上述八人外，陆德培也作为主要完成人被增补了进来。他们各被奖励了20000美元(已去世了的由其家人代领)。
除集体奖外，相关研究、组织人员也部分因为胰岛素工作而获得过一些重要奖项。譬如：
1988年，在美国迈阿密生物技术冬季讨论会上，王应睐被授予“特殊成就奖”。
1994年，邹承鲁获香港何梁何利基金科学与技术进步奖(当时称何梁何利基金奖)。奖金为10万港币。
1996年，王应睐获香港何梁何利基金科学与技术成就奖。奖金为100万港币。
除此之外，政府还以中国特有的方式对胰岛素合成工作和相关科学家进行了表彰。譬如：
1966年12月24日，也即在毛泽东生日之前两天，《人民日报》在头版头条刊登《我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素》一文，并发表社论《用毛泽东思想打开“生命之谜”的大门》，高度赞扬了人工合成胰岛素工作。
1969年4月，作为自然科学工作者的代表，未被打倒的相关人员中唯一的青年党员胡世全被指定进入中国共产党第九届全国代表大会主席团。
致谢：笔者在查阅资料的过程中得到了北京大学档案馆王进老师、中国科学院档案处夏玉棉老师、中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所档案室吴雯英老师的帮助，在访谈过程中得到了中国科学院生物学部薛攀皋高级工程师，中国科学院上海分院丁公量先生、王芷涯先生，上海生物化学与细胞生物学所张友尚院士、戚正武院士、许根俊院士、杜雨苍研究员、施溥涛研究员、夏其昌研究员，生物物理研究所邹承鲁院士，环境化学研究所陆德培研究员，自然科学研究史所李佩珊先生，北京大学邢其毅院士、叶蕴华教授、汤卡罗教授、花文廷教授，中国工程院葛能全先生等人的帮助，在此一并致以衷心的感谢。
本文未注明出处的直接引语均出自中国科学院、北京大学的有关档案。参考文献略。原文链接：http://www.lifescience.net.cn/news/upload/20156692.pdf
来源：《生命科学》
