?作者赵盛烨对美国北卡罗莱纳大学教堂山分校巴里克（Baric）教授毕生论文的系统性学习以及作者长期以来对新冠病毒（即SARS-CoV-2或COVID-19）的分子生物学特征研究，在此提出一种新冠病毒感染导致儿童肝炎的科学研究路径，作为多方观点的一种，供中国疾控专家和社会公众参考。本文作者并非医学专业人士，因此仅以本篇综述形式的文章提出一种导致儿童肝炎的可能，供有需要的医学从业者探讨。引用本文的DOI：10.6084/m9.figshare.19687599.v3
背景介绍不明病因的儿童急性肝炎突然席卷欧洲等国，并有迅速扩散的迹象。4月26日，亚洲也出现首例疑似病例，引发各方关注和警觉。世界卫生组织报告称，截至4月21日，欧美至少已有12个国家的169名儿童感染这种不明原因肝炎，其中英国人数最多，为114人，西班牙13人，以色列12人，美国9人，丹麦6人。儿童感染后，会出现皮肤变黄、腹泻、呕吐、腹痛、关节痛和肌肉痛等症状。目前已有1 人死亡，17人需要进行肝脏移植。4月25日，日本厚生劳动省通报，日本一名16岁以下儿童被诊断出患有不明原因的急性肝炎。这是首次在日本确认的不明原因肝炎病例。（中国科技网，http://stdaily.com/cehua/Apr28th/fmxw.shtml）
其实早在2021年，儿童肝炎问题就引发了科学家的注意，据以色列《国土报》《耶路撒冷邮报》等媒体报道，有12例不明儿童肝炎病例来自两家医疗机构，其中7例由施耐德儿童医疗中心报告，5例由沙雷泽德克医疗中心报告。上述病例来自全国不同地点，没有呈现出聚集性感染的特点。其主要症状为严重的肝脏感染和肝酶显著升高，通常伴有黄疸，部分病例出现消化道症状。目前，这些病投诉 H V RM e 例均已出院，其中施耐德儿童医院的2个病例因肝功能衰竭实施肝移植，其余病例在接受类固醇药物治疗后迅速好转。在以色列发现的12例病例中，有11人曾在一年内感染过新冠病毒。尽管没有明确证据表明这种不明肝炎与新冠病毒相关，但多名以色列医疗专家在接受媒体采访时表示怀疑两者间存在联系。格拉斯伯格称，在排除了各种可能性之后，发现的所有病例的共同点都是在肝炎出现前三个半月左右感染了新冠病毒。已知严重的新冠病毒感染可能会损害肝脏，因此这种不明肝炎可能是新冠肺炎的长期症状之一。耶路撒冷哈达萨·艾因·卡莱姆医院肝病科主任里法特·萨法迪认为，这种肝炎与自身免疫性肝病类似，其诱因通常是感染，即人体从感染中恢复后，免疫系统会在某些情况下攻击肝脏。以色列的大多数病例是没有接种新冠疫苗的儿童，尽管其诱因可能是另一种病原体感染，但新冠病毒是过去一年的主要感染因素，因此有理由怀疑这种不明肝炎与新冠病毒有关。（中国科技网，http://www.stdaily.com/index/kejixinwen/202204/788165bf0ac34fd68fb6477f447e7703.shtml）
1 新型肝炎分类
众所周知的，人类的病毒性肝炎共有A、B、C、D、E等五种，其中A型与E型肝炎是经由口腔传染，所谓「病从口入」正是A型与E型肝炎的最佳写照。急性A型肝炎病患的粪便含有大量A型病毒，被粪便污染的水源、食物就可能感染给没有抵抗力的人。此与B、C、D型肝炎经由体液传染（主要是血液）的方式有很大的不同。A型肝炎的潜伏期约二至四星期左右。在临床上，很难从症状上断定病人所罹患的肝炎是A型肝炎。因为各种肝炎的症状都很像，必须靠抽血检查A型肝炎抗体，才知道所感染的肝炎是A型肝炎。A型肝炎抗体有两种，一种是IgG anti-HAV，此抗体若为阳性，表示曾感染过A型肝炎，而且目前对A型肝炎病毒已有免疫力或抵抗力，不怕A型肝炎病毒的感染。若是没有 IgM anti-HAV，此抗体若为阳性表示目前感染急性A型肝炎。而根据以上新闻我们可以知道，这些儿童经过实验检测，其病例不属于以上五种肝炎中的任何一种，其感染源目前是“未知”的。因此我们建议将这一类肝炎症状统一命名为“F型肝炎”，即“己”型肝炎。
2 新冠病毒感染过程
血管紧张素转换酶2(ACE2)是一种酶，它可以附着在肠、肾、睾丸、胆囊和心脏中的细胞膜(mACE2)上，也可以以可溶形式(sACE2)。膜结合和可溶性ACE2都是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的组成部分(RAAS)存在以控制身体的血压。虽然mACE2似乎不会影响RAAS（血压升高）的有害阶段，但它的存在对于酶ADAM17切割其细胞外结构域以产生可溶性ACE2(sACE2)至关重要。可溶性 ACE2通过催化血管紧张素II（一种血管收缩肽）水解为血管紧张素(1-7)（一种血管扩张剂）来降低血压，后者又与MasR受体结合，产生局部血管舒张，从而降低血压血压。这种血压下降使整个过程成为治疗心血管疾病的有希望的药物靶点。SARS-CoV-2病毒通过鼻-口途径感染，随后感染肺中表达ACE2受体的细胞，例如2型肺泡细胞。
科研人员在对死亡的新冠病毒患者样本进行检测分析时发现，感染病毒的患者最主要的感染器官是肺部，但随着肺部感染的加剧，病毒会随同人体全身血液循环系统入侵包括大脑、肝脏、皮肤等所有部位，病毒在各个器官的分布情况与ACE2的分布情况存在正向相关，也就是说，病毒在肺部以外依然有可能依托ACE2入侵人体细胞。与此同时的，病毒会带来三种伤害，包括：第一种，自身复制带来的人体细胞结构性破坏；第二种，毛细血管血栓及部分组织坏死；第三种，细胞因子风暴及其炎症反应。这三种伤害共同造成了感染患者的并发症死亡或直接死亡。（CynthiaM. Magro等，DOI:10.1016/j.anndiagpath.2020.151645）
普通流感病毒绝大多数只感染至上呼吸道，而新冠病毒却会随着血液循环感染全身器官；宏观上来看，新冠病毒带来的病死率高于普通流感病毒，这也是其微观区别的一种统计学宏观表现。
3 奥密克戎毒株特征
新冠病毒的变异
新型冠状病毒的变异，从自然进化角度来考虑，其更强或更弱的机会是相等的。传统传染病学所描述的变异越来越弱是建立在被感染者如果感染了更强的病毒就很难生存下去的基础上，而现在的情况是新冠病毒传播能力极强、死亡率低于登革热等烈性病毒、人类医疗水平的提升等因素共同导致了新冠病毒的高致死变异不会停止传播。当前广泛流行的奥密克戎BA.2毒株表现出的人类死亡率降低是疫苗广泛接种的背景下出现的统计学现象，并不是病毒本身生物学特征决定的致死性下降。而当病毒在接种疫苗的人体当中更广泛传播以后，其抗疫苗能力也会逐渐增强，反复感染各类毒株的人体将变得更为普遍，久而久之将使致死水平恢复到疫苗接种之前的状态，甚至可能会因为突发的ADE现象导致致死率暴增。我们前期计算过新冠病毒变异与世界卫生组织统计数字之间的关系是每增加7000万被检测到的感染患者，就会新增一种超级变异，这个原理在德尔塔、奥密克戎、奥密克戎BA.2毒株等出现时都得到了很好的验证，因此无论奥密克戎毒株（BA.1.1或BA.2）的传播力和致死率相对原始毒株有何种改变，均不能成为新冠病毒下一步变异方向的研判依据。（赵盛烨，DOI:10.6084/m9.figshare.15081666）
新冠病毒感染途径
至此，新冠病毒奥密克戎变异毒株顺利绕过了人类为新冠病毒准备的绝大多数单克隆抗体防线，同时相对原始毒株有更强的ACE2亲和力，这也就导致了患者人体中包含的病毒载量出现较大程度的提升。因为病毒以ACE2为介导，因此病毒载量提高的部位很可能不仅仅出现于肺部，而是按照ACE2 表达的分布情况，在感染宿主个体的全身各个器官中等比例提升的。
ACE2在胆部的高含量很可能导致人体在感染新冠病毒以后发生如本文第二节所述的细胞因子风暴，这种胆囊炎反应持续一段时间之后还会激发胆囊组织坏死。一般来说，胆囊炎并不会引发肝炎，但这一前提是由胆囊结石和寄生虫等一般炎症造成的，而在本案例中，胆囊炎症是由新冠病毒入侵人体带来的普遍性炎症，胆囊与肝部的感染是同时发生的，因此具有更多ACE2表达的胆囊发病以后，很容易造成与之进行物质交换的肝部病变，进而导致肝功能失调和肝细胞坏死。与此同时的，本文第二节所述的毛细血管血栓也可能带来肝细胞坏死或微泡坏死的情况。因此我们认为，新冠病毒感染患者出现肝功能病变应当是一种较为常见的新冠病毒并发症，按照变异毒株与ACE2靶向亲和力低高的不同程度，表现出或偶发，或普遍发作。
已知的肝炎并发症科学上来看，新冠病毒引发肝炎并发症并不是近期才出现的，早在2020年和2021年已经有学者对此进行了较为充分的研究。 J.Li等作者于2020年3月就已经发表论文表示，越来越多的证据表明，在COVID-19中经常发生肝损伤，尤其是在多器官损伤患者中。肝损伤本身通常表现为血清转氨酶的短暂升高
因此我们认为肝炎在新冠病毒感染患者当中是一种较为常见的并发症，多数情况下肺部炎症掩盖了肝炎的症状。同时在2020年全球普遍接种疫苗之后，患者将面临更轻微的肝部炎症，所以较难被科学研究者察觉。然而随着病毒的进一步变异，奥密克戎对疫苗的击穿作用越发明显，今后肝炎并发症也将更多的展现出来。
5至15岁儿童疫苗接种比例较低等原因，导致在新冠病毒大流行当中，当儿童通过自身免疫力抵抗病毒所带来的炎症之后，其肝炎并发现象逐渐被显露出来。值得留意的事件是，由于儿童的肝功能尚未发展成熟，所以即便儿童在新冠病毒的感染下没有体现出肝炎并发症状，却也可能因为接种mRNA疫苗而引发肝炎（TobiasBoettler等， DOI:10.1016/j.jhep.2022.03.040），或者因为新冠病毒治疗期间所服用的药物而引发肝炎。如临床肝炎和黄疸的现象。
综合本文1至3节所做出的陈述，依据新冠病毒以ACE2为媒介入侵人体的过程及相关案例表明，肝炎症状是新冠病毒肺炎症状的常见并发症，而这种肝炎症状分为三类，即：新冠病毒感染的直接症状、疫苗接种的不良反应、药物治疗的副作用，三种类型的肝炎均由新冠病毒大流行引发，拥有相似的临床现象。新冠病毒大流行肝炎不属于人类已知ABCDE（甲乙丙丁戊）五种肝炎中的任何一种。因此我们建议将这一类肝炎症状统一命名为“F型肝炎”，即“己”型肝炎。在这里我们需要明确一点，即该“不明原因肝炎”是被新冠病毒大流行的背景涵盖的，提升儿童免疫力是一种可能有效的解决方案，但这绝对不意味着所谓的“儿童隔离”是其致病因素，因为从第4节的陈述当中我们可知，儿童在新冠病毒及其变异毒株大流行的社会背景下，出现肝炎症状问题，是殊途同归的结果，因此提升儿童抵抗力可能需要感染新冠病毒之外的其它手段。值得注意的是，截至本文发稿时为止，全球科学家都在为这种“不明原因肝炎”寻找科学上的因果关联，
