随笔
随读随想
1. 什么是液体活检
最近，因美纳 (Illumina) 与 圣杯 （GRAIL) 联姻又分手的故事，在坊间闹得沸沸扬扬。其中涉及到许多的方方面面，不在这里详细评说。只介绍一些有关液体活检与恶性肿瘤早期诊断直接的关系。
活检，活体检查的简称，就是从生物活体（通常是病人）身上（使用各种技术手段，比如手术）取下一些组织，送到病理，检验科做诊断检查。常常用于实体肿瘤的诊断。因为组织要经过侵入性操作获得，对病人可能会有一些上海，还会产生手术需要的费用。于是就有能否避免手术的想法。
对于恶性肿瘤，特别是隐藏在躯体深部，不太容易被发现的实体肿瘤，这个想法已经存在许多许多年来。早在1869年，澳大利亚医师托马斯.阿什沃思在显微镜下观察到肿瘤转移病人的循环血液里，有恶性肿瘤细胞，其形态与原发肿瘤的细胞看上去想象。这些细胞被称之为循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTC)。
1948 年，有人发现，并计量了健康人与病人血液中的游离脱氧核糖核酸(DNA)。1966年，在红斑狼疮患者血液中探测到高浓度的游离DNA。1980年代，开始注意到肿瘤病人血液里也有游离DNA, 但未能区分这些DNA 的来源：来自肿瘤，还是正常细胞。
直到1994年，识别特异性的基因变异的技术才得以实现。在1997年，香港大学的生化学家，丹尼斯. 罗(Dennis Lo)成功地在血液中检测到胎儿的游离DNA。
2000年，第一个商业化液体活检产品上市。2016年，FDA第一个批准了第一个采用基因检测技术的液体活检产品。
概括一下，液体活检最常用的检测物是体液中的（肿瘤）细胞，或者体液中的核酸（DNA 或者 RNA）。现在还有一些别的生物标记物，比如某些代谢产物，蛋白质，细菌及其核酸或其它标记物等等，也有人尝试。
虽然造血系统的肿瘤，也常规采用血液来做病理诊断，但是一般都不把它们包括在液体活检里。液体活检一般是指非造血系统肿瘤，采用血（体）液作为检测材料进行检查。
2. 液体活检的应用
液体活检在癌症诊断中，主要用于预测肿瘤转移，复发的可能性和监测疗效。也有用于肿瘤分期。近来有人尝试用于癌症早期诊断，甚至“筛选普查”。“圣盏”所做的就是这方面的服务。
3. 恶性肿瘤的早期诊断
我在前些日子的博文，“癌症早期诊断的利弊” 里，已经说了一些我对此的看法。这里还想说几句。
癌症早发现，早治疗，比晚发现好。好像是个广泛接受的“理念”。但是究竟是不是“真理”呢？这是值得思考的。先说一下一下两点：
1. 早到什么时候算早？
现在，检测技术的进步，已经非常灵敏，可以检测到非常微量的，可能与癌症有点关系到的“生物标记物”。这是不是说癌症已经发生了呢？ 这里我强调“与癌症可能有点关系”，是因为到目前为止，我们并不知道有哪个“标记物”与癌症有必然的关系，不知道是否只要测到某个“标记物”，就说明癌症一定会发生。借用数学，逻辑的术语，就是没有哪个“标记物”诊断癌症的充分必要条件。
2. 发现了，怎么办？
液体活检提供的信息是说它在体液（通常是血液）里检测到了某种物质的存在。通常情况下，这种物质是不会存在（达到一定量）的。如果这种检测是针对某种癌症标记的，提示某种癌症的可能。对于一些隐藏在机体深部的癌症，比如胰腺癌，检测与之有关的标记，比如一些基因的突变，可能癌症已经不是太早期了。只是埋得深，未被通过其它途径，比如腹痛，黄疸等临床症状，发现。不幸的是，我们还没有一个这样的标记，能够明确指定某种特别的癌症。发现了这些标记物，还有许多检查，才有可能发现是什么癌症，它在哪里，已经发展到什么程度了。 所以，这样的检查，其实不能称之为早期诊断。对病人的帮助，不是发现得早晚，而是发现与否。
还有一些癌症，发现与癌症有关的标记物时，癌症确实还是“早期”。
生物体内，随时都有细胞的某个基因在发生突变，有细胞的代谢会与众不同。这些细胞绝大部分会因为这些异常被淘汰（自杀或被免疫系统捕杀）。用非常敏感的技术检测到的这些可能与癌症有关系的“生物标记物”是否能用来作诊断，是个非常大的问号。
所以，所谓“早前诊断”，要早到什么时候，会不会太早？是一个值得讨论的问题。
4. 液体活检用来做恶性肿瘤的早期诊断好（普查筛选）吗？
这是个非常难回答的问题。要看具体的癌症，定义什么算早期等。还要考虑受检者对疾病的理解，态度，心理承受能力等。
根据目前医学界对癌症发病机理，诊断的技术条件和结果的分析能力，液体活检作为早期诊断，甚至普查筛选是不成熟的，还有很长时间的研究要做。
那为什么液体活检用来做癌症早期诊断会炒得这么火热，连因美纳这样成熟的企业，二代测序仪器，试剂和应用的开发，生产的龙头霸主都会冒冒然地投入巨资与圣杯联姻，很快又分手呢。
这其中的奥秘，作为局外人，不能瞎猜，特别是牵涉到资本的运作，更不敢胡说。
液体活检确实是个非常好的研究项目。用得好，一定是人类了解自身，了解生物体的重要工具。但是，当下，纯理论的研究，能获得多少资源呢？NIH，NSF的研究经费不涨反跌。药企的研究经费已经成为一个沉重的负担。涨药价，总有个限度。看来，忽悠消费者，“割韭菜”也是一个资源。
说没有，也可能其实是假阴性。等一会发现了，也许已经不是“早期”了。
是的。