最新药物-依鲁替尼被批准用于多种癌症治疗

Bruton综合症即先天性丙种球蛋白缺乏症，1952年由Ogden Bruton首次报道。这是一种由编码BTK的基因出现突变而导致的先天性免疫缺陷病，其主要特点是成熟B细胞的缺失。BTK在前B细胞分化为成熟B细胞的过程中起到重要作用，同时BTK也是B细胞受体（BCR）信号通路的一种关键信号分子，可以调节B细胞的生长、活化、分化和与微环境之间的相互作用。

　　抑制BTK近来成为治疗B细胞恶性疾病（如CLL和套细胞淋巴瘤）的主要手段。其对复发难治或既往未接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）具有良好的效果。BTK抑制剂的抗肿瘤活性不仅仅依赖于破坏BCR信号传导通路，它还可以作用于TOLL样受体信号通路，同时对B细胞的粘附和迁移起到一定作用。依鲁替尼的适应症有哪些？

　　ibrutinib（依鲁替尼）是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过抑制肿瘤细胞复制和转移需要的BTK而起到抗癌作用。2013年11月被批准用于治疗复发性套细胞淋巴癌。2014年2月被批准用于治疗复发性慢性淋巴白血病（CLL）。2014年7月被批准用于治疗17p 缺失CLL。2015年1月被批准用于治疗华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom’s Macroglobulinemia）。

　　后续还在不断扩展治疗领域。除了已经批准的至少有10多种疾病为开发目标。包括滤泡性淋巴癌（FL）,弥漫性大B细胞淋巴癌（DLBCL）,多发性骨髓癌（MM）,边缘区淋巴癌（MZL），小淋巴细胞淋巴癌（SLL）,急性淋巴细胞淋巴癌（ALL）。

　　除了血液系统恶性疾病，依鲁替尼还在尝试自免疫疾病如风湿性关节炎（RA），狼疮（Lupus）。还有罕见病例如移植物抗宿主病（Graft-versus-host Disease, GvHD）。另外和火热的免疫疗法检查点抑制剂类药合用去尝试治疗一些实体瘤，例如乳腺癌，非小细胞肺癌，胰腺癌等等。

　　同一硬币的两面

　　最近的Blood杂志上的一项研究报道了依鲁替尼在杀死肿瘤细胞的同时又可重建免疫功能，这一发现显得非常有趣。CLL的特点是免疫失调，从而导致低丙种球蛋白血症和反复感染。因此用依鲁替尼治疗CLL时，患者的免疫球蛋白水平和感染风险需要考虑，而正是由于CLL细胞和正常B细胞对BTK抑制剂的敏感性不同，在用依鲁替尼治疗时可出现免疫功能的重建。

　　为了更好的解释这种情况，Sun等人分析了86例接受依鲁替尼治疗（超过12个月）的复发难治CLL或既往未接受过治疗的CLL患者体液免疫和正常B细胞亚群的特点。他们发现，患者的血清免疫球蛋白IgG水平从治疗后的第6个月开始下降，24个月时已下降到最低水平（下降到正常值的23%）。

　　所有患者（n=11）肿瘤来源的克隆血清IgM水平都下降了，而正常单克隆血清IgM仅在6个月时有短暂升高，24个月时水平保持不变。想比较而言，82%的患者血清IgA水平在治疗期间持续升高。值得注意的是，大部分有正常基线的患者IgG或IgM水平都出现了下降，但IgA水平仍维持不变。更重要的是，这些结果与之前的研究结果表明，大多数患者接受依鲁替尼治疗之后，血清IgG和IgM水平均降低，而IgA水平却不变。

　　通过对CLL患者游离轻链水平（FLCs）进行分析，发现经依鲁替尼治疗的患者均表现出标准化的κ/λ比率，而非克隆性FLCs保持稳定或略抬高，这些均暗示了正常B细胞的重建。正常B细胞的重建对于免疫球蛋白水平、B细胞水平以及B细胞亚群均非常重要。用流式细胞术检测发现：经依鲁替尼治疗12个月后，78%既往未接受过治疗和29%复发难治的CLL患者的均存在正常B细胞，但大部分B细胞计数都很低。而4例CLL患者（4例）的B细胞亚群恢复情况仍与正常人不同，这也表明此时B细胞功能的重建只是部分的。

　　免疫学的变化对感染有何意义？

　　Sun和其同事发现，治疗的前6个月更容易出现频繁的感染，且在复发难治患者中多见，但血清IgA水平≥50%的患者感染比例较低。这一发现特别有趣，因为用依鲁替尼治疗的CLL患者的一个长期副作用就是出现肺炎。

　　该研究结果表明用依鲁替尼治疗的CLL患者可以重建部分正常B细胞和体液免疫的功能，且感染的几率下降。但仍有一些重要的问题仍然存在，比如依鲁替尼的这种作用到底是其对CLL细胞具有较高的活性，还是其对免疫系统有直接的作用，目前还不清楚。此外，CLL患者的免疫缺陷不仅由体液免疫缺陷导致，正常T细胞和自然杀伤细胞的功能缺失也是其原因，在该研究并未提到。因此，依鲁替尼对整个免疫系统的作用到目前为止还没有充分了解透，还需要广泛的研究。

　　如果这种不完全的免疫功能重建不能单用抑制BCR信号通路来解释，或BTK抑制剂也可以作用于其他信号通路，抑或是脱靶效应影响了免疫功能重建，还需进一步研究。此外，用依鲁替尼治疗后血清IgA水平明显升高（非IgG或IgM）的具体机制目前还不清楚。相比之下，化疗的CLL患者血清免疫球蛋白都出现了下降，但用来那度胺治疗的患者血清免疫球蛋白水平却有所提高。

　　one trick pony

　　依鲁替尼是第一个被批准的BTK抑制剂，代表着CLL治疗发展史上的一个重大突破。目前依鲁替尼是连续给药，所以需长期随访来准确评估该药对免疫系统的作用。有时候只会一招的小马（one trick pony)也可能价值连城。只有一个BTK抑制剂ibrutinib的小公司Pharmacyclics (PCYC)目前已经以210亿美元的价格卖给了艾伯维公司。