风语
我们从哪里来？ 我们是谁？ 我们往哪里去？
接种疫苗预防疾病的概念最早在18世纪末提出，到了20世纪初，也就是1900年代，人们开发出了预防流行性感冒，黄热病和肺结核等疾病的疫苗。由于疫苗的普遍接种，到1980年已将天花疾病在全球范围内根除（世界上仅有为数不多的几个实验室保存着该病毒样本，也许在不远的将来会全部被销毁），天花是迄今为止已从环境中根除的两种传染病之一（另一种是牛瘟）。今天越来越多的疫苗被用来预防人类和牲畜疾病，眼下我们正在注射一种由新概念发展出来的疫苗，mRNA疫苗，如果与时俱进地将疫苗分类，可以把此前的所有疫苗划分为常规疫苗，而将今天以辉瑞药厂的新冠疫苗为代表的划分为mRNA疫苗，还有一种新类别是病毒载体疫苗，且容下面一一道来。
（一）常规疫苗（共有四种）
１）减毒活疫苗（Live attenuated vaccine），例如麻疹疫苗，含有导致疾病的减毒形式的病原体。这类疫苗与自然感染非常相似，所以会产生强大而持久的免疫反应。 大多数减毒活疫苗只需1或2剂就可以终身保护人体免受病原体及其疾病的侵害。也正是因为它含有弱化的活病毒，这类疫苗不适用于有免疫缺陷，慢性病，和器官移植的病人。
２）灭活疫苗（Inactivated vaccines），包括大多数流感疫苗，含有导致疾病的病原体的死亡形式。这种被杀死的病原体的＂全尸＂起着抗原的作用，刺激人体产生免疫反应。
３）亚基，重组，再生，多糖和结合疫苗，例如肺炎球菌疫苗，只含有病原体的某种成分，这些成分充当抗原并刺激特异抗体产生，换句话说就是蛋白，多糖或它们偶合在一起来的结合体充当疫苗，其中的蛋白可以是天然的（亚基）或用基因工程生产的（重组），或者它使人体产生一种针对某抑制物的抗体，使该抑制物失效，从而达到防止疾病的作用，例如疫苗接种产生的多克隆抗体阻断了神经生长抑制因子，从而起到促进神经再生的作用（再生疫苗）。
４）类毒素疫苗，例如破伤风疫苗，是由引起疾病的生物体产生的毒素来激发人体的免疫反应。此类疫苗诱导产生针对毒素的中和抗体，因为该毒素是导致疾病或致命的关键所在。破伤风杆菌能够通过皮肤黏膜上的创口侵入人体，在无氧的条件下生长繁殖，产生的毒素会引起人体全身肌肉强直性痉挛。
常规疫苗对于控制疾病至关重要，其缺点是周期长（生产所需的时间和材料），大规模部署困难以及依赖于后天或适应性免疫反应（某些变异株感染可能会逃逸）。
（二） mRNA疫苗
mRNA疫苗是包含在有细胞进入功能或特性的非生物体载体中的信使核糖核酸，或messenger RNA （mRNA），这种mRNA是某种病原体抗原蛋白在细胞浆中的核糖体上按其基因顺序进行合成的信使。说的形象一点就像电影中，情报员手中的密码信（mRNA），送达目的地（核糖体）后，根据密码本（tRNA）翻译出真正的信件(抗原蛋白)。
细胞生物学上，mRNA是互补于DNA的单链RNA分子，当含有蛋白基因编码的DNA被RNA聚合酶转录，抗原蛋白的基因信息就打印到了此时产生的pre-mRNA中。然后pre-mRNA被剪接成mRNA，再从细胞核输出到细胞质，并被那里的核糖体细胞翻译机制读取，产生相应的蛋白质。
可以说mRNA疫苗是封装在纳米颗粒中的mRNA，它通过纳米颗粒的保护和运载进入人体细胞，通过上述机制翻译成抗原蛋白质，从而激发免疫反应。mRNA疫苗中的mRNA不进入细胞核，因此无法整合到基因组中，它在细胞中的存在是短暂的，并且可以通过细胞机制迅速代谢并消除。 mRNA在人体中的半衰期一般很短（见下图），这也是辉瑞新冠疫苗和Moderna疫苗需要极低温运送和保存的原因。mRNA疫苗的一大特点是它不含有任何病原体结构元素，它的优点是疫苗可以使用抗原蛋白的遗传密码进行快速创建，并且易于扩增，相比之下生产常规疫苗可能需要花费数月上年的时间（大规模培养病毒，将其灭活，提纯蛋白质等）。
上图出处：Non-invasive measurement of mRNA decay reveals translation initiation as the major determinant of mRNA stability. Leon Y Chan et al., University of California, Berkeley, United States; ETH Zurich, Switzerland
自1990年代初提出mRNA疫苗的概念，经过科研人员长达十几年的努力，克服了mRNA不稳定，传递挑战和其他困难因素，并随着投资的加大终于获得了很好的进展。在COVID-19大流行之前，针对包括HIV-1，狂犬病，寨卡病毒和流感等传染病的mRNA疫苗已经在临床试验中，针对多种血液学和实体器官恶性肿瘤的mRNA疫苗也已经在临床试验中。在发生COVID-19大流行之后不久，辉瑞和BioNTech合作开发抗SARS-CoV-2的mRNA疫苗，Moderna 开始开发另一种抗SARS-CoV-2的mRNA疫苗，Moderna的合作方是美国过敏和传染病研究所。
辉瑞BioNTech疫苗BNT162b2使用mRNA来创建SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合区。Moderna疫苗，mRNA-1273，使用mRNA产生另一种构象的SARS-CoV-2刺突蛋白。两种疫苗都是 “曲速行动” （Operation Warp Speed）的一部分，该技术可以快速投入疫苗试验。研究表明这些疫苗在预防症状性COVID-19方面非常有效，随访几个月后仍很安全。
（三）最后一类是病毒载体疫苗又称为媒介疫苗
病毒载体疫苗利用非病原性病毒或质粒作为媒介，将病原体的抗原基因插入载体的基因组中。该非病原性病毒会感染宿主细胞，然后到达细胞核。在被感染的细胞里，抗原基因被表达从而产生了抗原蛋白。之后抗原蛋白呈现在宿主细胞表面，诱导免疫应答，既有细胞免疫（T细胞），也是体液免疫（B细胞）。
病毒载体疫苗有复制和非复制两种。复制病毒载体疫苗感染细胞，不但产生疫苗抗原，还复制了媒介载体，再感染新细胞产生更多的病毒抗原。非复制型病毒载体疫苗会感染细胞产生抗原，但不能复制媒介载体。
在COVID-19大流行出现后不久，阿斯利康和牛津大学合作开发了一种上述病毒载体疫苗，该疫苗利用了改良的缺陷型黑猩猩腺病毒载体ChAdOx1，它包含一个编码SARS-CoV-2刺突蛋白的基因。该疫苗由英国卫生部和生物医学发展局资助，是“曲速行动” 的一部分。研究表明，它也可有效预防COVID-19发病，并在几个月的随访后仍是安全的。利用痘病毒，腺病毒和水疱性口炎病毒的多种病毒载体疫苗也正在临床试验中。唯一获得FDA批准的病毒载体疫苗是埃博拉疫苗ERVEBO。这类疫苗听起来有点基因疗法的味道。
如果你了解了上述各类疫苗的种类，就可以在施打相应疫苗的时候做到心中有数，对利弊做出自己的分析。目前最新的好消息是辉瑞疫苗在南非对新近的南非新冠病毒变异株预防作用非常好，临床报道是这样说的：＂截止2021年3月13日的数据显示，BNT162b2防护COVID-19的效力（在南非，本文作者注）达到91.3%，这一效力至少持续6个月，在新冠突变病毒株B.1.351流行的南非进行的临床实验数据显示 (n=800），这一疫苗的防护效力达100%＂。听起来有点儿令人兴奋，看来孙悟空是逃不出如来佛的手心的。
目前我们看到全美的确诊数字有所回升，可能是那些无法无天的年轻人急于放飞自我的后果（春假），只要大多数包括年纪大的人群仍加强自我防护，住院病人数和每日死亡数不再回升，加上疫苗接种步伐的加快，胜利就在前方。
