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--读石正丽2018年论文《中国蝙蝠SARS相关冠状病毒感染人群的血清学研究》，探讨新冠病毒瘟疫从武汉爆发的必然性
究竟在标题中使用"必然性"还是"合理性"这名词，笔者斟酌良久。应该是"合理性"更接近我的思想。但是考虑到网上招眼球效应，我选择了"必然性"。（金笔注）
最近在惊吓中宅家。研究新冠病毒2019（SARS-CoV-2，又称武汉新冠病毒）的来龙去脉和它的基因组成。目的是想知道利用基因重组技术无痕迹制造新冠病毒2019的可行性（答案是可以的，想明白了的话，这不是太难。具体步骤就不说了）。通过阅读石正丽和她团队的好几篇论文，笔者内心对这些科研人员是很起敬的。他们在2002年SARS（非典）以后，做了大量的科研工作，显示很强的责任心和职业道德。但是毕竟功亏一筹，这个世纪大瘟疫还是从中国内地爆发并席卷了全球。
现在探讨石正丽的这篇文章，纯属是马后炮，任何人在当时可能也不会对这篇文章做出不同的结论。
这篇文章《中国蝙蝠SARS相关冠状病毒感染人群的血清学研究》是发表在中国的【病毒学】（英文版）杂志。石正丽本人是该杂志的主编。文章的英文标题是“Serological Evidence of Bat SARS-Related Coronavirus Infection in Humans, China”。（见下图）。在PUBMED平台上可点击阅读（连接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29500691/）
中文连接；https://www.virosin.org/cn/article/doi/10.1007/s12250-018-0012-7
中文摘要：
在前期研究中,我们报道了在一个蝙蝠洞发现遗传多样的SARS样冠状病毒，并在细胞水平证明有些SARS样冠状病毒具备直接跨种感染人的可能。本研究建立了针对SARS样冠状病毒核衣壳蛋白抗体的ELISA检测方法，对来自于目标蝙蝠洞周围人群进行血清学调查。结果从218份人血清中检测到6份SARS样冠状病毒抗体，并通过Western blot进行了验证。本研究首次发现SARS样冠状病毒直接感染人群的证据，尽管没有引起明显的临床症状。
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文章其实很简单。就是他们在云南某地一处蝙蝠洞里，从蝙蝠身上发现新的冠状病毒体，并“具备直接跨种感染人的可能”（见中文摘要）（alarming!）。于是他们抽取了218个当地居民的血样本，做病毒抗体的血清学调查。作为阳性对照，他们采用的是当年SARS病人的血清。作为阴性对照，他们从武汉随机取样240名正常人的血清。为什么选在武汉呢？我的理解一是他们病毒所在武汉，二是需要大城市的样本，这是因为大城市居民跟野生动物接触的机会比较少。当然最理想的应该是上海南京等，但是这两座城市在2012年均被SARS不同程度侵袭过，而武汉好像没有。所有这些血样本（带或不带抗体）都用来跟某一蝙蝠携带的冠状病毒株SARSr-CoV Rp3的核心蛋白NP（抗原）起反应。通过比较反应程度（ELISA），如果反应程度高，说明血清带抗体，间接证明血清的主人与冠状病毒有过近距离接触。
文章唯一的一张图：
此图上面三分之一是地图，中间的三分之一是ELISA结果。放大了看（下图）：
图中间每一个黑点代表每一个人的血清数据。云南的居民（Jinning）在左手边；中间是武汉居民（Wuhan）；右手边是SARS病人血清（阳性对照，反应强烈）。按照作者们分析（见下图），SARS病人的血清（紫色椭圆）对Rp3 NP具有很强的免疫反应，显示通过疾病获得性免疫。云南当地也有六位血清对NP具有较强的免疫反应（橘色椭圆），表明有感染迹象。图中的虚线是作者用来分割阴性或阳性的（按作者所言:"to set the cutoff value at 0.41）。但是作者没有给出分割线设在此地的理由，因此它的值是任意取的。
作者的这个分析结果值得推敲或商榷。我在这张图上又加了两个方圆（见下图），分别是浅绿色方块（云南）和深红色方块（武汉）中的这些个体，到底应该属于阳性或者阴性呢？
请参考威斯康辛州1988年猪流感的血清学调查（下图），未感染人群（Unexposed）的免疫反应基本上是团聚在一个很低值的区域内的（<10）。
如果将武汉和云南的血清样本分别作正态分布图，我们大约可以看到两个清晰的峰值（武汉）和数个峰值（云南）。如下图（网上截图）：
正态分布曲线中的每一个峰值均可视作一个独立的群体。换句话说，被石正丽团队视为阴性对照的武汉血清样本中，也可能存在有被冠状病毒感染过的人群（深红色方块）。如果我们将分割用的虚线下调至红线位置（下图），那么就可立即检出更多的可能接受过冠状病毒感染的人群（橘色圆和橘色椭圆）。
当然，可能有读者会不同意我的观点，这些在边缘地带的黑点确实是很难断定的。尤其是抗原抗体的免疫反应都会存在强弱不等的交叉反应。石正丽的ELISA实验采用的抗原是蝙蝠冠状病毒Rp3株的核心蛋白。我查了石正丽团队在2020年三月发表在《自然》杂志上的论文“A Pneumonia Outbreak Associated With a New Coronavirus of Probable Bat Origin”（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32015507/?from_single_result=A+pneumonia+outbreak+associated+with+a+new+coronavirus+of+probable+bat+origin&expanded_search_query=A+pneumonia+outbreak+associated+with+a+new+coronavirus+of+probable+bat+origin ）里面的图一D是进化树，给出了SARS冠状病毒（非典），蝙蝠冠状病毒Rp3，武汉新冠病毒（SARS-CoV-2），蝙蝠冠状病毒RaTG13之间的亲缘关系。可以肯定的是，蝙蝠冠状病毒Rp3株与SARS冠状病毒（非典）更亲近，因此，武汉的血清样本的免疫反应程度有被低估的可能性。
石正丽团队的这篇文章是发表在《病毒学》杂志上。石正丽是该杂志的主编。我不知道审稿者会怎么检视该文。如果这篇论文送到国外更为严谨的杂志，或许审稿者会提出跟我一样的疑问。这是一个实实在在的大问题。
这个问题重要，是因为武汉地区正常人群中被检出新冠病毒的潜在感染者，在一点若是在2018年前被证实了的话，那么通过向中国CDC通报及由政府卫生部门采取某些防范步骤，本次新冠病毒2019（SARS-CoV-2）瘟疫也有可能被防范了。
这个问题重要，还具有两方面的意义。一，云南地区的那些感染者是被石正丽2018年论文肯定了的。那么现在亡羊补牢，云南卫生当局应当加大（非常大）防疫力度，避免再次发生冠状病毒再次跳入人群造成瘟疫。（这里的红粉无猫巨多，这是你们立功的机会！）二，云南地区被蝙蝠冠状病毒感染的人口大约是6/218（按虚线）或14/218（按红线），分别是2.7%或6.4%，但当地人口稀少。但在武汉，如果按照红线划分，那么潜在感染（exposed）人口就有可能是成年人中的5%。这对于一个有一千多万人口的大型城市而言，就是有几十万的人口曾经接触过（各种各样，包括蝙蝠或其他动物的）冠状病毒。这么大的一个群体被冠状病毒反复交叉跳跃感染。那么注定了，COVID 19终究会在武汉爆发。也因此，本次瘟疫爆发前，在武汉或中国和世界其他地方（武汉和国外的交流频繁）出现一些可疑的单发病例，没有传染性或传染能力很低，就不足为奇了。
中国还有多少这样的城市和人口，缺少卫生免疫防护呢？鉴于随时随地可能在中国爆发另一次冠状病毒瘟疫，除了防范国外带入或国内复发的本次COVID 19武汉新冠肺炎，还要严加防范更新的新冠病毒瘟疫。This is very alarming！
美国政府目前在追究武汉新冠病毒（SARS-CoV-2）是不是人工合成或者来自于武汉病毒所的泄露。这对中国，尤其是政府而言，是一个非常困扰的局面。要如何证明不是利用基因重组技术合成病毒，唯一和最简单的方法就是在野生动物中，找到武汉新冠病毒（SARS-CoV-2）的自然宿主。但这就坐实了瘟疫是从中国武汉起源。
但是诚实公开总比掩盖好。公开了，接下来要做的各地各类防护工作也就名正言顺了。
若要证明武汉新冠病毒（SARS-CoV-2）不是武汉病毒所泄露的，这个也很简单。就是公开病毒所的科研记录，如果病毒所本身不存有这个病毒株，那么也就不可能有泄露了。
但是不管怎么说怎么做，武汉病毒所的名声已经臭了。解放军将领陈薇要进驻就立刻进驻，这说明病毒所本身就是一个准军事单位，或者军方是病毒所的奠基者（Founder）之一。今后的国际合作空间就没有了或很小，国际上，谁还敢送标本来呢？将来一旦打起仗来，病毒所会是首先被炸被消灭的目标。可惜了那些兢兢业业的科研人员。
