雅美之途
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这是耶鲁前教授和海归科学大佬傅新元决定投入自媒体所创作的首个视频，内容涉及美国著名华裔科学家和康乃尔教授吴瑞被诺贝尔委员会忽视的科学史。老傅团队可以说是首战告捷，他们在即将到来的诺贝尔季节踩点相当到位，很是精彩。
这是老傅写给我的留言：“过去两周 我和同事边学边做，尽力完成的视频报道： 此片指出一段对吴瑞教授不公平的科学史，将吴瑞的贡献放在人类认识生命的历程的高度， 来解说吴瑞的对DNA 测序的关键贡献！ 以此，迎接今年的诺奖，期待客观和公正！ 鼓励转播，推送， 谢谢 英文版 随后， 将在中国，欧美 各大平台推出。话语权啊，一张吴瑞和顾老师的照片 将会在更新舨里加上”
耶鲁前教授和海归科学大佬傅新元，与WashU医学院校友James Darnell教授一起，共同发现了JAK-STAT Pathway。这是老傅写的相对正式的视频前言：
“中国科学在过去30年开始崛起 最重要的源头来自华夏民族的海外学人。 在生命科学领域 吴瑞教授是一个里程碑人物 [ThumbsUp] 在过去两周 我和同事尽力制作了有关吴瑞先生科学贡献的短视频。我们边学边做，也是一个新的征程。在此视频里 我们把吴瑞教授的关键贡献 放在人类认识自身的起源 和生命的奥秘的探索这一历程中 加以叙述： 吴瑞教授的原创性开发了DNA测序技术，是近代揭示生命的遗传结构的钥匙。但是有关DNA测序的诺贝尔奖 忽视了吴瑞教授的决定性贡献，为何？ 值得我们深思！ 在这即将到来 万人瞩目的“诺奖季节” 我们回顾这段历史，正当其时”。
康乃尔教授吴瑞。
看了视频后我是百感交集，终于有受惠于CUSBEA留美计划的老傳出来为吴瑞教授鸣不平了。早年在美国华裔科学家的头顶上几乎没有什么Clouds, 受人斯负后都没有同胞为他们去争取应得的credits, 美国优秀而无声的少数民族现在不应该再沉默。
这里老傅举的吴瑞仅是一个例子，冷泉港的周芷的断裂基因发现是另一个著名的事例。周芷与Richard Roberts是对等的合作关系，理应与Phil Sharp和Roberts分享诺贝尔奖的，但是James Watson在写给诺贝尔委员会的memo中完全避开了周芷，她的丈夫还是美国人。
吴瑞和Sanger的测序都应用了引物和DNA聚合酶，Sanger在吴瑞测序基础上加入了同位素标记的ddNTP终止物，这当然是加速测序的聪明技术突破，但是思路是与吴瑞很相似的，只是吴瑞方法需要限制性内切酶的切割等繁琐的工序。
如果允许提些建议，我可以提些。视频中国色彩很浓，美国或西方述事会更人性化。最好引用吴瑞学生的评价，特别是引用吴瑞的诺贝尔奖弟子Jack Szostak，也需要提及吴瑞的生化学家父亲和北京协和教授吴宪。
在UPenn读博士时的吴瑞。
前面宗教色彩太浓，一般科学家包括Watson和Crick都不信上帝，追求科学的孟德尔恐怕是个不尽职的和尚。但是老傅认为：“批评的不错 吴瑞的发现 有宗教的意义 可惜国人 绝大部分知识界和老百姓 特别在现代洗脑后 不懂宗教在人类思想史中的意义 [Facepalm]”
作为哥大校友的老傅只提摩尔根在哥大的工作可以理解，其实他在Caltech也是硕果累累，尤其是在人才培养方面。在DNA测序上，哈佛Gilbert的化学法基本上无人用，Watson硬要提名他与Sanger分享，从而挤掉吴瑞，吴瑞在美国职场太君子了。
视频如果可能，重点应该提及吴瑞与Sanger论文的时间差。Sanger的PNAS论文比吴瑞的系列论文晚7-9年之久，这也太不公平了。
吴瑞实验室关于DNA测序的论文：
1。Wu, R., & Kaiser, A. D. Structure and base sequence in the cohesive ends of bacteriophage lambda DNA. Journal of Molecular Biology, 1968；35, 523-537.
2。Wu, R. Nucleotide sequence analysis of DNA: I. Partial sequence of the cohesive ends of bacteriophage λ and 186 DNA. Journal of Molecular Biology 1970；51, 501-521.
3。Wu, R. and Taylor, E. Nucleotide sequence analysis of DNA. II. Complete nucleotide sequence of the cohesive ends of bacteriophage lambda DNA. Journal of Molecular Biology 1971；57, 491-511.
4。Padmanabhan R., Wu R.
Nucleotide sequence analysis of DNA. IV. Complete nucleotide sequence of the left-hand cohesive end of coliphage 186 DNA. J. Mol. Biol. 1972; 65:447–467.
5。Padmanabhan R., Jay E., Wu R. Chemical synthesis of a primer and its use in the sequence analysis of the lysozyme gene of bacteriophage T4. Proc Natl Acad Sci U S A 1974；71(6): 2510-2514.
Sanger获得诺贝尔奖的测序论文，主要是1977年的那篇PNAS的末端终止法（Sanger测序法）：
1。Sanger F, Coulson AR.
A rapid method for determining sequences in DNA by primed synthesis with DNA polymerase.
Journal of Molecular Biology. 1975; 94(3):441–448.
2。Sanger F, Coulson AR.
Further observations on DNA sequencing with the plus and the minus method. Journal of Molecular Biology. 1977; 113(2): 373–398.
3。Sanger F, Nicklen S, Coulson AR. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS).
1977; 74(12):5463-5467.
我在诺贝尔颁奖辞里连吴瑞的论文都找不到，这是赤裸裸的故意忽视。华裔为吴瑞鸣不平是否有用？当然有用。人类首个诺贝尔医学奖授予德国科学家家贝林，那是关于抗体的发现，但是诺贝尔委员会因为歧视没有包括日本旅德科学家北里。在日本科学史学家抗议后，现在抗体发现权归贝林和北里联合拥有。诺奖是人颁发的，总会有偏见，但是史料需要公正。
这里要介绍一个“Fifth Business” 的概念，老傅视频里提到吴瑞是个第五先生的角色就是说的这个意思。Fifth Business是一个文学／戏剧中的角色类型概念，源自 Robertson Davies 的小说 Fifth Business，被拿来比喻那些既不是主角，也不是配角，更不是反派那样显眼，但对情节的发展非常关键的人物。
该小说中用这个角色类型来描述 Dunstan Ramsay。他不是主要英雄（Hero）也不是反派（Villain），但他在故事中起到了组织、推动、见证、催化的作用。
其实吴瑞是DNA测序的主角，他的贡献是开创性的，他的测序工作始于斯坦福大学。地点是决定性的，吴瑞正是在斯坦福使用了Arthur Kornberg发现的DNA聚合酶在DNA测序中，吴瑞将此课题带到了康乃尔大学，这个使用DNA聚合酶的策略也被Sanger采用了。
WashU医学院的前教授Arthur Kornberg因为发现DNA聚合酶获得诺贝尔奖，他从圣路易斯去加州创办了斯坦福生化系。Kornberg自己有个规定，实验室的试剂是可以分享的。这应该是华大充满合作精神的传统，Kornberg是华大医学院诺贝尔奖得主Cori夫妇的弟子。诺贝尔奖得主Paul Berg回华大演讲时讲过故事，他自己做出重组DNA关键成就的实验就得益于使用Kornberg冰箱里的试剂。
那么nice的吴瑞也有反击的时候，新加坡南洋大学的Lisa A. Onaga在2014年发表文章揭示了那段历史。事情源于Science杂志制作DNA测序史的Poster, 但是里面完全忽视了吴瑞的贡献，吴瑞相当气愤地致函Science杂志社希望澄清：
这是Lisa A. Onaga 的文字描述：
“Although Wu had acknowledged that Sanger’s breakthrough greatly increased the speed of DNA sequence analysis, he wrote, ‘However, the method was still based on my location-specific-primer-extension principle in labeling the DNA before sequence analysis’. The primers referred to here are short fragments of DNA that play an essential role in DNA synthesis by binding to complementary portions of the DNA template. Wu continued, ‘If you agree to add my contribution to the chart “The Evolution of Sequencing Technology,” you may add an entry for 1970 and write something like “Wu introduced the first method for DNA sequence analysis by introducing the primer-extension approach.” You may also wish to slightly modify your 1977 entry by saying something like “Era of developing rapid methods for DNA sequence analysis.””
“虽然吴瑞承认 Sanger 的突破极大地提高了 DNA 序列分析的速度，他写道：“不过，这个方法在序列分析之前标记 DNA 的方式仍然基于我‘位置特异性引物延伸’（location-specific primer-extension）的原则。” 这里提到的引物，是指在 DNA 合成过程中起关键作用的短 DNA 片段，它们通过与 DNA 模板上互补的部分结合来启动合成。吴瑞继续说：“如果你同意在名为‘测序技术的演变（The Evolution of Sequencing Technology）’的图表中加入我的贡献，你可以为 1970 年添加一项，写上‘Wu 引入了第一个 DNA 序列分析方法，通过引入引物延伸的方法’之类的话。你也可以稍微修改你对 1977 年的那个条目，说类似‘DNA 序列分析快速方法开发的时代（Era of developing rapid methods for DNA sequence analysis）’。”
吴瑞教授的反击让我想到一句歌词：“忍无可忍的时候，我会挺身而出！”，让吴瑞成为Fifth Business是对他的侮辱。
仅是个人的观点，吴瑞受到边缘化的原因除了他的谦逊风范外，还有两个因素或许有关，吴瑞甚至连美国所谓院士都不是。首先他几乎一辈子都在十分乡村的康乃尔大学本部的生物系，他若是在曼哈顿的康乃尔大学医学院都会好些，其次他是研究的与医学无关的植物与农业。
视频涉及James Watson, Francis Crick和Rosalind Franklin，我在读James Watson的《Double Helix 》书时也写了些感想，现在也放上。
在组建DNA双螺旋结构上，James Watson拥有更多贡献，原始的思想在这两点，几乎都是Watson的功劳：碱基配对以及从Rosalind的X射线的图片认定DNA是螺旋结构。
熟悉分子生物学的人都知道这里的重要性，首先他将哥大教授Chargaff的碱基A与T, G与C的比率对等带入建模，Crick当时无法理解与重视这个重要的化学数据。Watson认为DNA是螺旋结构时，Crick不欣赏，Rosalind对他尽是嘲笑。Rosalind对Watson进她的实验空间不敲门也充满愤怒。大家都说她被歧视，但是Watson害怕她打人。
在整个过程中 ，Rosalind没有得到正确结论的原因是因为她是个优秀的实验专家，但是她无法对漂亮的data做出正确的结论，更不用说做出精美的模型了。
Watson和Crick开始做的模型是三条链，他们在多次建模失败后，灰心丧气后停顿了几乎一年，直到在1952年底看到Caltech结构生物学家Linus Pauling的结构模型。虽然Watson看到Pauling结构的第一眼就否认了该结果，因为那结构是三条链，甚至连酸都不是。但是想到Pauling的名望，预测他们的论文在PNAS发表后会让同行迅速看出破碇，也会引来各路同行的竞争，所以该论文再度点燃了剑桥组的热情。
Crick当时正在做的博士论文是蛋白质结构，与DNA结构无关，而James Watson做烟草花叶病毒（TMV)的螺旋结构有助于他认为DNA也是螺旋，Crick还嘲笑他不务正业。英国剑桥当年云集世界英才，Linus Pauling的儿子Peter就在他们的剑桥办公室，他可以将父亲的手稿给竞争对手们看, 这在现在不可想像。
Watson在将碱基配对放横型中间时，总是弄不对碱基的氢键，最终当他弄对AT的二个氢键，GC的至少两个氢键(后来再加一氢键)，他让同办公室的美国结构化学家Jerry Donohue过目。Jerry一直不认同Watson摆弄化学键的结果，当时他终于松口表示同意，这让Watson的自信心直冲云霄。
Jerry是什么人呢？他是Watson和Crick的Nature论文专门感谢的科学家。书中James Watson称Jerry是当时世界上除了Pauling之外最懂氢键的科学家，他也是来自Caltech。那么Crick的贡献是什么呢？主要是从数理和结晶学上确保模型符合科学解释，如果仅是Watson的横冲直撞也做不出DNA双螺旋结构。Watson是全力建模型的推手，Crick是让模型更精准的把关者。
碱基配对是生物学的根本，所有遗传信息就是这样传递的，所以说James Watson的贡献巨大。这是在因为Watson的《Double Helix 》书的出版，他们俩交恶，Crick也不能否认的事实。Watson在书中透露了太多隐私，包括Crick的太太如何欣赏剑桥最帅法国男人。当然Crick也不是省油的灯，他发长信阻止哈佛出版该书，还说英国精神病学家认为Watson爱上了他的妹妹Elizabeth Watson。
耶鲁前教授和海归大佬傅新元：“Franklin 笔记里 有考虑过螺旋结构？”，应该沒有。女科学家Rosalind Franklin还是蛮凶的，不但自己坚持反螺旋的错误认知，还几乎出手打James Watson，弄得美国中西部牛仔只有从King’s College的实验室猖狂出逃。这些场景描写不知是否得到与他们同贺诺贝尔奖的Maurice Wilkins的反驳？Rosalind Franklin则是死无对证了。
大家看那位诚实的James (原始书名）说的故事是否靠谱：
“Without further hesitation I implied that she was incompetent in interpreting X-ray pictures. If only she would learn some theory, she would understand how her supposed antihelical features arose from the minor distortions needed to pack regular helices into a crystalline lattice.
Suddenly Rosy came from behind the lab bench that separated us and began moving toward me. Fearing that in her hot anger she might strike me, I grabbed up the Pauling manuscript and hastily retreated to the open door. My escape was blocked by Maurice, who, searching for me, had just then stuck his head through. While Maurice and Rosy looked at each other over my slouching figure, I lamely told Maurice that the conversation between Rosy and me was over and that I had been about to look for him in the tea room. Simultaneously I was inching my body from between them, leaving Maurice face to face with Rosy. Then, when Maurice failed to disengage himself immediately, I feared that out of politeness he would ask Rosy to join us for tea. Rosy, however, removed Maurice from his uncertainty by turning around and firmly shutting the door.”
“我毫不犹豫地暗示她在解读 X 光照片方面是无能的。要是她能学点理论，她就会明白，她所谓的“反螺旋”观点，其实只是由于把规则的螺旋结构紧密地装入晶格时，不可避免产生的些许扭曲。
突然间，Rosy 从隔在我们之间的实验台后面绕了出来，径直向我走来。我担心她在盛怒之下可能会打我，便赶紧抓起那份 Pauling 的手稿，慌忙退到敞开的门口。可我的逃路被 Maurice 堵住了，他正好探头进来找我。当时 Maurice 和 Rosy 隔着我这副萎靡的身躯对视，我支支吾吾地告诉Maurice，我和 Rosy 的谈话已经结束，而我正打算去茶室找他。与此同时，我一点一点挪动身体，从他们中间抽身离开，把 Maurice 留在原地，面对 Rosy。接着，当 Maurice 一时没能立刻脱身时，我担心他出于礼貌会邀请 Rosy 一起去喝茶。不过 Rosy 迅速替 Maurice 解了围，她转过身，果断地把门关上了。"
