雅美之途
教育，人文，社会
今年的诺贝尔医学奖授予发明mRNA疫苗的两位美国科学家，这可以用“没有悬念，名至实归”来形容，他们的英雄般的故事早己被世人所知，我早就预测他们终将获得诺贝尔奖，背景材料只需要使用我以前众多文章中的三篇文章来解释：
但是我还是应该谈三点概想：
首先，这是对小人物的嘉奖，对很多人都拥有鼓舞的作用。也说明评价任何人，不要以他们头衔看问题，要读他们的文章。
匈牙利科学家Katalin Karikó抵达美国时，没有美国教育背景，语言不通。几轮博士后训练后，最后只能长期在美国MD手下工作，轮翻换工作，最后面临工作都可能不保。直至她在德国公司担任副总裁之前，她从来没有在美国常春藤的宾大拥有过终身独立的教授职位。宾大的朋友传出的消息是，宾大是在疫苗爆发，疫苗风起，才给了她一个虚职的Adjunct教授职位。
其次，今天的诺贝尔奖也是对美国新冠总统顾问托尼·福奇的嘉奖。托尼是我们生物医学专业人士心中的英雄，也是对美国和世界疫情贡献最大的人物。
我可以给出的这些评价的原因有两点：获奖者之一的宾大感染科医生Drew Weissman是托尼的博士后，美国公司Moderna的mRNA疫苗是在托尼的办公室拍板上马的。我们仍然清晰记得mRNA疫苗临床试验的新闻现场，那位勇敢接受疫苗注射的西雅图女士，打入她肌肉中的疫苗就是在托尼的NIH主导的临床试验。
最后，这次诺贝尔奖既是对科学的嘉奖，也是对愚昧的鞭挞。
诺贝尔委员会这次给出的获奖理由是：“for their discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19” （ChatGPT翻译官：“因其对核苷酸碱基修饰的发现，促成了针对 COVID-19 的有效 mRNA 疫苗的研发”）
不想谈得太专业，主要的解释是，正是因为Katalin Karikó长期坚持使用修佈的核苷酸，以避免TLR免疫受体的识别和排斥，才能使mRNA能够在体内存活，并且产生抗原刺激免疫系统产生有效的中和抗体，我曾经仔细读了以她为第一作者的Immunity论文。诺贝尔委员会这次给出的三篇引用文献是：Immunity; Mol. Ther; Nucleic. Acids. Res. 没有一篇是什么Nature或Science。
中国始终拒绝美国的mRNA疫苗，这在某种程度上是对现代文明的拒绝。没有mRNA优质疫苗，导致了中国新冠海啸到来时几百万无辜老百姓的去世。中国总感得自己可以弯道超车，尤其在自己不行时还强行上马。中国在疫情期间，聘请美国海归科学家创立mRNA疫苗公司，结果那位复旦毕业生甚至不去修佈核苷酸就制备出mRNA疫苗。该土法上马的疫苗自然为机体的免疫系统所不容，导致测试者普遍因为免疫排斥而发烧，最终该疫苗以失败告终。
我怎么这样写诺贝尔文章？甚至连诺贝尔颌奖评语都没读就写了这些，因为自己太熟悉了。不过发出前，还是应该去看看。
新冠mRNA疫苗：背后的英雄和他们的故事
雅美之途，2020-12-04 11:37:59
美国辉瑞mRNA疫苗最近的好消息，让我们把注意力都集中在土耳其裔德国夫妇所创办的小生物技术公司BioNtech，以及他们对新冠mRNA疫苗的贡献，他们无论从金钱和荣誉上都得到了丰厚的回报。BioNtech总裁Ugur Sahin的野心很足，他要将自己创办的德国公司变成类似美国Amgen或Genentech这样的生物科技公司。那他还有很长的路需要走，因为德国缺乏美国这种鼓励创新的土壤。
实施这些mRNA疫苗是科学的应用阶段，新冠疫苗将mRNA治疗提前了好多年，BioNtech以前的mRNA技术是为了癌症治疗的，做新冠几乎他们连夜的转向。他们长久的课题是通过生物信息学的努力找到与MHC结合的癌细胞抗原，然后通过mRNA去合成这些抗原，注入到机体希望产生抗癌免疫力，也就是所谓肿瘤疫苗的概念。
但是无论是癌症mRNA的治疗也好，还是mRNA新冠疫苗也罢，它们都是需要很原始的科学创新才能推动的，而这些基础原创性科学来源于美国常春藤盟校之一的宾大医学院的Katalin Karikó 和Drew Weissman，一个匈牙利裔科学家和一个美国犹太医生的工作。我们可以毫不夸张地说，他们奠定了mRNA疫苗的科学基础，没有他们的贡献就没有BioNtech和Moderna的mRNA疫苗。我在以前博文中只提过一句这些背景就被读者问及，当时没有展开，今天过节在家可以花点时间多聊聊。mRNA应用到大鼠里在1990年就在威斯康辛大学通过实验完成，而应用到体内表达蛋白质则可追溯到1992年，但是mRNA遭遇免疫排斥的挑战始终困扰着科学家。
我们可以追查到他们在2005年的革命性的Immunity论文，当时50岁的Katalin Kariko作为第一作者，Weissman为资深作者。为了便于大家阅读理解，我特别对有意义的部分标出了红线。为避免机体的免疫排斥反应，他们在转录过程中加入碱基甲基化或其他修饰后的核苷酸，然后测试发现mRNA的免疫原性消失了，这些稍微修饰的mRNA不能刺激机体产生细胞因子和活化树突状细胞。这是人类第一次实现了注射mRNA不刺激免疫反应而遭遇排斥的后果，这是所有mRNA治疗和mRNA疫苗的起点。
她们做这个实验的前提是，如果DNA含有没有甲基化的碱基能够刺激机体的TLR9受体产生免疫反应，但是如果DNA被甲基化了它就不能刺激机体产生抗体。众多科学家包括我涉及的工作在内，认为TLR9的缺陷与自身免疫性疾病相关。她们也知道双链和单链RNA分别能活化TLR3和TLR7，以此自然想到将mRNA人为地甲基化能够防止它们被免疫系统排斥掉。这里又出现了进化压力在人体免疫中的效应，因为人体自身RNA的甲基化程度比细菌的RNA要高十倍，这样TLR便有效地拥有二个生物学功能：有效地帮助免疫系统识别那些低甲基化的细菌，对自己身体内的高甲基化的RNA则无反应，这样可以避免自身免疫性疾病的产生。
Katalin Kariko在30岁才从匈牙利到美国寻求职业的机会，带着幼年的女儿，也像我们当年那样只有几百块钱来美国打天下。这女儿后来也读了宾大，参加宾大的皮滑艇队，并且代表美国得过北京和伦敦奥运会的两枚金牌。Kariko在美国的首站是费城的Temple大学，后来转到了宾大。当时她在宾大的教授职位不能提升，因为拿不到资助，老公在匈牙利的签证也成问题，自己好像还有癌症问题。她完全拿不到资助，这种情况在美国名牌大学所面临的只有两个命运，要么离开，要么降职，她选择了后者。她很幸运的是找到与犹太医生Drew Weissman合作的机会，医生科学家往往比较容易弄到研究经费，但是Weissman对她的课题感兴趣。
他们后面还有系列文章研究这些修佈的mRNA在体内的命运，发现它们不能刺激机体产生细胞因子等免疫反应外，这些mRNA在进入机体后仍然保留合成蛋白质的功能。当然后面也有人应用HPLC等别的方法以避免mRNA的免疫原性。Moderna公司的创办人哈佛教授Derrick Rossi称Katalin Kariko和Drew Weissman应该分享诺贝尔化学奖，Rossi被这个工作折服的最重要的原因是他应用修佈后的RNA能够使体细胞重新编程为干细胞，这也是他和Tim Springer，Ken Chien和Robert Langer共同创办Moderna的原始动机。Rossi最后被排挤出了Moderna，这故事有点复杂，我们这里从略，乔布什也有被苹果踢出去的经历。虽然Katalin Kariko现在是德国BioNtech的SVP，但是别忘了这玩意是在美国发明的，她在宾大的25年时光还为女儿收获两枚奥运会金牌创造了条件。
免疫系统有DNA和RNA的识别感应器，授予过诺贝尔奖的TLR为其中之一，Kariko和Weissman在文中正是应用的TLR识别外源性mRNA的功能。Toll-like receptors (TLRs)作为受体能识别机体的构建砖块，像核酸片段和小脂质成份，从这些小砖块进而识別谁是外源或内源的，为免疫系统预警或诱发免疫反应。这个在学术上叫pattern-recognizing receptors, 为耶鲁教授Charlie Janeway 从脑袋里想出来的，他认为人体中存在固有的这些受体随时准备迎接这些广泛的外源性抗原，后来他们共同发现了TLRs。生物医学不像物理学那样存在理论生物学，如果有的话，Charlie Janeway就是罕见的一位。生物医学的任何事情都必须有牢固可靠的证据，但是Janeway在1989年的冷泉港评述论文中，硬是假设出了免疫系统拥有识别内外源Patterns的蛋白，像Paul Ehrlich创立抗体侧链学说那般，堪称天才。Janeway为哈佛毕业生，出身于医学世家。他当时从NIH完成受训后专选耶鲁去做教授，因为他觉得那里的免疫学薄弱，现在耶鲁与哈佛和圣路易斯华大列为美国最厉害的三大免疫学重镇。十分可惜的是，Charlie Janeway于2003年在60岁的事业黄金时段英年早逝。如果他活到颁发TLR诺贝尔奖的2011年，诺贝尔委员会再怎么也不会错过他的。
这里简单谈谈为什么耶鲁大牌免疫学教授Ruslan Metzhitov与TLR的诺贝尔奖无缘？为什么诺贝尔奖公布后引来耶鲁众多世界级别的免疫学家联合署名在Nature发表文章抗议？
与TLR相关的现象是在与德国交界的法国Strasbourg发现的，Jules Hoffmann实验室。Strasbourg为德国名字的法国城市，从中可以看出法国和普鲁士多次在此城市上的易手，现在为欧盟的议会所在地。虽然后来那篇1996年的Cell论文的第一作者出来公开翻脸，称Hoffman仅是实验室的老板，他其实没有太多的贡献。他们发现果蝇中的有些Toll突变型特别容易被细菌和真菌感染，所以他们推测Toll可能与固有的免疫防御功能有关。
Toll这个专业单词来自一位德国女性诺贝尔奖胚胎学家，为德文里惊叹的意思。Ruslan Metzhitov来自前苏联加盟共和国乌兹别克，他在莫斯科读博士时就受到了Janeway文章的鼓舞。当时他在莫斯科大学的所在系每月的预算只有$20美元。在1990年，Ruslan仍然使用400位教职员工和学生共享的电邮系统与Janeway通讯，为了节约经费，每人只能写300个字。Ruslan Metzhitov面对的挑战远胜过我们当时的中国，当时只有苏联国家自然科学院有原版的Nature和Science, 每期传阅后回图书馆都被磨损得厉害。他们还不让普通人员随便进入外文图书馆，Ruslan只有靠嘴甜才能混进去。当时他为了复印Janeway的文章，耗去他每月二美元生活费用的一半，这就是我通常说的对科学的Passion。Janeway跟太太说：“有位十分聪明的俄罗斯人想入我的实验室”，他太太开始完全不相信这种可能性的存在。Ruslan最终抵达美国，他在UCSD短暂停留后前往耶鲁。受Janeway假设的鼓舞，Metzhitov和Janeway在1997年在Nature上发现了首个Toll-like receptor-TLR4, 他们后续还克隆了好几种TLRs。Janeway去世后，Metzhitov是世界范围内在TLR领域贡献最大的科学家。
西南医学中心的Bruce Beutler在1998年的Science文章中发现，TLR4就是我们熟知的革兰氏阴性细菌的细胞壁上存在的内毒素（LPS）的受体。他们在动物实验中非常漂亮地证明，TLR4缺陷的老鼠能够扺抗大剂量LPS诱导的休克。LPS为一种脂多糖，因为它是强大的免疫刺激剂而让做生物药物的人经常头痛。
在TLR诺贝尔奖颁发的2011年, Ruslan Metzhitov早己不是博后，而是HHMI研究员和耶鲁教授，誉满全球的免疫学家。当然Ruslan与Janeway发现系列TLRs时还只是博后，这里可看我以前提出的导师与学生分享诺贝尔奖的三项原则之一：应该是只有自己研究组的原创，没有来自外校的竞争。这里Ruslan Metzhitov的气愤可想而知，他曾经在一个报告会议上控诉，有人为了荣誉甚至不惜更改Charlie Janeway的Wiki网页，这是不点名的指控Bruce Beutler。耶鲁与西南两边基本闹翻了，TLR4是耶鲁人发现的，西南人发现它是LPS的受体，谁重谁轻大家自己看吧。Ruslan的妻子是日裔美国院士Akiko Iwasaki，现在病毒免疫领域如日中天的人物。前不久北大罗金才教授领导的研究组发表的关于脑淋巴系统与癌症关系的论文，与Akiko Iwasaki形成了直接的竞争，相互重复了各自的结果。
那次诺贝尔奖如果仅授予TLR会最公平，让Jules Hoffmann，Ruslan Metzhitov和Bruce Beutler分享，应该皆大欢喜。但是诺贝尔委员会硬要在那年加入发现DC的Ralph Steinman, 这位洛克菲勒教授在颁奖前三天去世了。他的发现也是在博后期间完成的，更老的犹太导师早就去世几十年了。Steinman是阿肯森在麻省总院时的总住院生，阿肯森的直接上级医生，他们一起结伴访问过日本，Steinman也是神童Bruce Beutler的博后导师。
总之，2011年的诺贝尔医学奖充满传奇，法国和美国的研究组都出现了指名道姓的发现权之争。诺贝尔奖也开创了授予去世者的先例，他们是否应该为牛顿、伽利略和达尔文补发诺贝尔奖呢？mRNA的根基是在美国奠定的，通过纯的科学兴趣所驱动，当然需要匈牙利裔科学家的顽强和乌兹别克裔科学家的智慧。造就这些科学创造的主要原因是因为美国自由的研究环境，这是很多世界大国无法企及的东西。你如果禁固了人们的思想，就别奢望什么科学的创造。美国仍然像一块磁铁石般，吸引着来自世界各个角落的才子佳人。
mRNA疫苗优于灭活疫苗的免疫学基础
雅美之途，2021-01-06 16:53:45
1995年授予免疫学领域的拉斯卡奖，50%后来得了诺贝尔奖。左边五位是授予免疫学领域，右边Barry Marshall是因幽门螺杆菌获奖。Unanue为右二，Rolf Zinkernagel和Peter Doherty分别为左二和左三。Unanue为了竞争随后的诺贝尔奖，在90年代初以为哈佛病理系主任和诺贝尔奖得主Benacerraf祝寿为由，将这些人全部邀请来St. Louis，但是还是沒有如愿得到诺贝尔奖。
正文
我经常被问及关于灭活疫苗和mRNA疫苗优劣的问题。旅欧的遗传学家同学拒绝打辉瑞疫苗，称只等着打灭活疫苗，我对他说你真是有种。不讲科学，只要信念坚定，其实mRNA疫苗是远优于灭活疫苗的。
现在分享一位在美国行医的同济校友问我的问题：“mRNA 疫苗的确需要长期观察才能建立更好的安全性。但由于对新冠病毒在感染后是否也会整合到人体也不是太清楚。打灭活疫苗不也是将病毒的 DNA 或 mRNA 打到人体了吗？ 为什么说灭活新冠病毒灭活疫苗就安全一些呢？ 不是太明白“
这是我的回答，有点展开。
灭活疫苗中的蛋白质和核酸都具有免疫原性，理论上都能刺激机体产生抗体，但是机体对它们的反应有个免疫支配性的机制，也就是只产生1-2种主要的抗体，对于新冠来说就是产生抗中和抗原的抗体，这是比较幸运的事情。灭活疫苗也会刺激产生非中和性抗原的抗体，这些抗体容易让人担心产生抗体依赖性增强效应（ADE)，使再次感染病毒时病情加重，现在还没有在新冠中看到ADE。任何蛋白、核酸和脂质类抗原要有能力刺激产生抗体，都必须被APC (antigen presenting cells）通过内吞功能进入细胞体内，APCs包括巨噬细胞、树突状细胞或B细胞或其他非免疫细胞。
抗原进入之后会发挥两个重要的功能，一个就是与MHC I结合，然后呈递给CTL (CD8+ T 细胞）使杀伤性T细胞激化去对付入侵或变异的肿瘤细胞，另外一些抗原与MHC II分子结合后呈递给CD4+ T细胞，这类辅助T细胞则能刺激B细胞分化成浆细胞产生抗体，或其他长久记忆性细胞。
这些抗原进去必须与MHC结合才能呈递出去，就是免疫学上著名的MHC限制性机理，发现这个机制的瑞士 (Rolf Zinkernagel )和澳大利亚（Peter Doherty) 科学家因此获得诺贝尔奖。那个实验做得漂亮极了，堪称科学之经典，非常聪明。两个没有固定教授职位的人在澳洲堪培拉相遇，黄金合作期产生海量高质量论文，然后分别回欧洲和来美国发展，Peter Doherty早已经从美国田纳西重返澳洲了。他们当时是做病毒(LCM) 感染的杀伤实验，同一种脑病毒只有感染了与杀伤性T细胞同源的细胞，杀伤性T细胞才发动攻击。如果不同源，杀伤性T细胞就见死不救。这只是个实验现象，后来才发现这里是必须识别那里与病毒抗原结合了MHC分子，所谓知己知彼 百战不殆，免疫系统的知己知彼是通过MHC来完成的。这里存在深刻的哲学内涵，我们首先应该认识清楚我们自己，才能在纷乱的世界中求生存。所以诺贝尔奖必须授Rolf 和Peter Doherty, 是否加入第三位那就看诺贝尔委员会的取舍了。
这里需要提及一点科学的传承，做出mRNA疫苗的德国公司BioNtech总裁Ugur Sahin是Rolf Zinkernagel 的博士后。
但是蛋白质进去后整段是不能与MHC结合的，必须被蛋白酶切成小多肽片段后才能与MHC结合，这是圣路易斯华大教授Emil Unanue的贡献。他们和哈佛的另二位解出MHC结构的人，共五位获得拉斯卡奖，然而诺贝尔奖只给了瑞士和澳洲裔美国科学家。Unanue还是发现抗原提呈功能的人，尤其是开创了巨噬细胞提呈抗原的领域，这些都是诺贝尔奖级别的工作。mRNA疫苗遵循同样的功能，mRNA进入细胞后利用细胞内的蛋白合成核糖体装置合成S蛋白，S蛋白迅速被切成片段，然后与MHC I和MHC II结合，分别刺激细胞杀伤和抗体产生的两个免疫臂膀。
这里有个明显的区别，灭活疫苗里面的蛋白质或核酸没有生物活性，但是保留了抗原性。mRNA疫苗则是利用细胞的合成功能指导合成S蛋白，这不像灭活疫苗里是变性的蛋白，而是有血有肉的折叠得很好的蛋白质，越是接近自然状态的蛋白抗原越能有效刺激免疫系统。这或许能够解释为什么mRNA疫苗能同时有效刺激杀伤T细胞产生和抗体反应的原因，而灭活疫苗可以刺激低效价的抗体，刺激T杀伤的能力则有限。从理论上讲，免疫系统习惯的就是面对鲜活的蛋白质，因为进去的病原体和变异的自身抗原都是拥有生物活性的东西。免疫系统识别和对它们拥有强烈的反应是可以理解的，这些反应理应强过变性了的蛋白或其他抗原。
在人类疫苗的发展史上，巴斯德开始也是应用的减毒株作为疫苗去免疫动物和人的，它们刺激的免疫反应很强。后来他的法国竞争者使用灭活疫苗也有效，他在法国科学院里还放下身段推介对手的成就。这里只能说灭活疫苗也行，肯定没有减毒疫苗有效，但是应用减毒株做疫苗拥有病毒复燃的风险，谁敢接种减毒的新冠病毒？现在美国发明的mRNA疫苗正好同时拥有这么两点：能够像减毒株那样让机体接触到新合成的蛋白，又沒有注射进任何病毒的其他成份，此乃精准医疗也。
mRNA疫苗注射入肌肉后，不是直接去的血液，除非注射时偶然碰到了血管，它们是通过引流的淋巴管道到淋巴结与免疫系统接触的。进去的mRNA小片段，在完成了蛋白质合成后就降解了，半衰期从几小时到24小时不等。现在只发现了新冠病毒的RNA能够逆转录成DNA, 然后整合到人体基因组中，只是一家之说，利用活化了的机体中内存的逆转座子或HIV的逆转录酶。
mRNA疫苗只有一小段核酸片段，我们正常人内即使存在拥有逆转录功能的逆转座子也没有活化，所以mRNA疫苗的mRNA被逆转录的可能性比较低，至于整合入基因组的可能性更低，因为整合酶来自病毒，而mRNA疫苗没有病毒。
我们知道俗称的基因也就是DNA是位于细胞核内的，为了保护这些遗传物质。细胞核与细胞质是有一层细胞核膜隔开的，mRNA在细胞核内被DNA转录合成后，会穿过细胞核去细胞质，借助那里的核小体去翻译成蛋白质。mRNA从细胞核到细胞质是单向的，它一般不能再回到细胞核去，这使整合的难度加大。
现在谈谈疫苗面对的病毒突变，先讨论伦敦新冠突变株的变异比重有多大？伦敦突变株的8个突变点发生在病毒与膜受体结合的S蛋白，考虑到S蛋白为180-200 KDa的巨大蛋白，拥有1273个氨基酸的蛋白发生8个突变，8/1273=0.6%，或许不算什么。但是受体结合区域receptor-binding domain (RBD, 319–541)只有222个氨基酸，8/222=3.6%的突变率当然不容忽视了。D614G比较幸运，突变后没有加重病情，也不会影响疫苗的效果，因为不在受体结合区域。
令人欣慰的是辉瑞疫苗是编码整段S蛋白的，因为RBD不是绝对的。它只是负责与ACE2受体结合后就被一种特异的蛋白酶消化掉了，然后让S蛋白的融合结构曝露，融合功能区域才是负责攻膜的，膜打开后病毒核酸才进去依靠宿主细胞的蛋白质合成系统组装自己。虽然现在新冠可能变异多了些，但是还远没有达到流感和HIV的程度，他们都是RNA病毒，但是新冠病毒的polymerase拥有proofreading activity。BioNtech在疫苗文章发表时，做过十几个点突变，证明疫苗都是有效的。
现在就怕在选择压力增大时，新冠免疫逃逸能力的增强。mRNA疫苗可以根据变异调整序列制成新的疫苗，对于灭活疫苗需要使用新的突变株制备疫苗，不然也不行，他们需要养新病毒。 Ugur Sahin前几天说他们在6周内可以调整序列出新疫苗，但是也需要经过FDA流程，据说流感每年的疫苗也需要半年的时间。
辉瑞/BioNTech疫苗拥有这些让人放心的东西：mRNA治疗的开创人匈牙利裔美国科学家在那里督阵；总裁是诺贝尔奖得主的徒弟；德国素有的超高质量的工匠精神。文章经过Nature而不是政治色彩甚浓的Lancet杂志的严格审稿后发表。就像死要死在同济无怨，打辉瑞/BioNtech疫苗也感染那就只有认命了。
亲临福奇医生的毕业典礼演讲
雅美之途，2023-05-17 06:51:15
今天我专门乘Metrolink地铁从医学院去主校园，目的是可以观赏圣路易斯华大的毕业典礼，更重要的是亲临美国科学的一代传奇福奇医生的演讲。以前福奇来我们内科做过大查房，但那是线上，这次有此难得的机会现场见到真人。
圣路易斯华大邀请到托尼·福奇作为今年医学院毕业典礼的主讲嘉宾，演讲会在华大著名的Francis体育馆进行。本来还有安排在医学院与师生对话，我都报名参加，但是因为不可预测的原因取消了。我想主要是安全的考量，幸好主校园的演讲仍然如期举行。
演讲在体育馆内的地下室进行，可以明显感受到保安的存在，佩戴武器的正规警察和便衣都有。整个过程华大组织的是井井有条，首次参加毕业典礼的朋友告诉我，华大不愧为美国一流学府，想得特别周到，甚至雨衣都不是随便买的，上面印有华大的标志。
我分段录了些圣路易斯华大医学院院长引荐托尼的视频，当托尼的名字出现时，全场掌声雷动，大家自动起立，托尼得到了几乎是摇摇滚歌星般的待遇。美国新生代医生们向这位自己的前辈和美国抗疫英雄致敬，他的辛苦付出、深邃的科学洞察力和天才般的交流能力，在新冠大流行中为美国这个十分复杂的国家导航。这届医学生非常特别，他们入校半年新冠大流行就爆发了，随即就是在临床上的战斗人生，托尼也成为了他们职业里的杰出楷模。
从华大医学院院长对托尼的生平介绍中，我们可以看出，托尼是为新冠大流行准备得最为充分的病毒免疫学家，从以Nature文章发现NKT细胞介导的免疫缺陷、到细胞毒治疗自身免疫疾病再到艾滋病的研究与治疗，托尼都做出了原创性的贡献。华大医学院院长重点谈到在托尼的漫长科学岁月里产出了1400多篇科学论文、专著章节和评述，阿肯森在看录像中的这段时也发出感叹，阿肯森自己拥有500-600篇，这些都是很难超越的高度。
美国人民之幸是美国科学传统能够产生如此杰出的科学家，从新冠病毒序列揭示到FDA批准新冠mRNA疫苗只用了11个月的时间，仅优质疫苗就拯救了几百万不服管的美国人民的生命。开创mRNA疫苗原理的科学家Drew Weissman是托尼实验室的博士后，Moderna疫苗在托尼办公室拍板上马，NIH主导了疫苗的临床试验。
美国打仗依靠的是先进武器，可以通过航母决胜于千里之外, 这样使很多战役美国战死的人数都只是别人的十分之一，甚至更少。美国沒有天朝般的封城，美国靠的是先进的科学与技术，在损失尽可能小的情况下使美国走出了疫情，而这个过程中托尼居首功。托尼的演讲非常精彩，十分流畅，并且逻辑缜密。他根本不像是位82岁的老人，他随口说出的话便是文章，时尔穿插些幽默。
中国的情况就悲惨多了，从武汉新冠袭击时成家人的死亡、到新冠清零暴政、再到新冠海啸，每一步都是以百万人的死亡为代价的。这些应该是比较接近真实的数据，千万不要信没有言语自由的地方出来的谎言。新冠的中华之殇固然是统治者为己利益的折腾，与此同时就是中国没有像托尼这样的一言九鼎的医生科学家。
托尼演讲主题分别是：Expect the unexpected, 新冠让我们需要为没有预知的东西做准备，他首先谈到美国对病毒学、免疫学和mRNA疫苗的科研投入，这些美国纳税人资助的科研为美国抗疫打下了坚实的科学基础。另外，人生几乎无法设计，托尼说如果是预先设计的，他便是个纽约的私人医生，而不是毕业典礼的嘉宾。Embrace science while facing anti-science，这是美国现在面临的挑战，新冠让反科学盲民、阴谋论和互联网谣言达到了登峰造极的程度。Push back the normalization of truth，正是因为谣言几乎达到威胁美国民主体制的程度，所以回归真相显得格外重要。
极端保守派喜欢拿托尼的这句话说事：“Attacks on me, quite frankly, are attacks on science,”。我对此即使是断章取义的短句都没有问题，尤其考虑到托尼的科学成就。托尼说疫苗有效并且号召民众尽可能打疫苗，你如果散布谣言说疫苗无效，进一步攻击托尼，当然是对科学的攻击。
圣路易斯华大医学院毕业典礼里还传出好消息，今年通过医学院毕业班学生投票出来的两位优秀教师，教肾脏基础课的Steven Cheng, 和教妇科肿瘤的Tammy Sonn都是华裔，而毕业班的主席Jennifer Lee也是华裔，这是华裔医生在这个相对保守的中西部名牌医学院成功的例子。Steven Cheng已经出任内科系住院医生培训科的主任，这是主导华大医学院主体医学专科培训的重要职位，未来的医学生在match时应该是盼望着收到Dr. Cheng的录取通知书。
这些成绩在某种程度是对华大长久高比例招收华裔医学生的回报，因为华大看重学业表现，致使华大医学院长久都是保持20%左右华裔学生的高比例。华大喜欢招伯克利和斯坦福的学生，今年也有大量毕业生选择去UCLA, UCSF和斯坦福继续住院医师训练。
可以看我以前写的托尼：“这位82岁的美国顶尖病毒免疫学家，从里根总统开始总共咨询了七任美国总统，我们这些同行非常感谢福奇医生的辛苦付出和杰出贡献。
我们还是习惯上称福奇为托尼，他在某种程度也是美国移民的传奇故事。他在一个意大利的纽约移民家庭长大，遵循高中老师的建议读了文理学院Holy Cross, 然后从康乃尔大学医学院以第一名的成绩毕业。
托尼在27岁时以临床博士后的身份进入NIH从事医学研究，直到1984年在年仅51岁的时候成为NIH研究所所长，老布什总统在2008年授予托尼最高荣誉-美国总统自由勋章。
面对极端保守派，我们还是应该为福奇医生说几句公道话。因为他在美国新冠防疫中的重要作用，托尼备受反疫苗集团的攻击。肯尼迪总统的侄子小罗伯特•肯尼迪专门写书攻击他，还有好多乱七八糟黑福奇的视频与文章。真实的情况是，虽然托尼没有总统的权力，但是他是辅佐总统带领美国这条抗疫航船曲折前行的重要咨囊，他是美国科学界贡献美国和世界抗疫的代表性人物。
我们系的有位教授是福奇实验室出来的，阿肯森与福奇在NIH是高低班临床和研究博士后的校友，他们对托尼都是非常尊重的。论在科学上的贡献，托尼虽然不算诺贝尔奖级別的科学家，但是作为美国科学院院士，他直接推动了细胞毒药物治疗自身免疫性疾病和艾滋病的治疗。退一步讲，托尼如果没有在那么年轻时担任NIH的所长，他的科学应该做的更好。他在1992年就当选了美国科学院院士，当然院士头衔对托尼应该是微不足道的，他已经是位有待历史学家去评价的人物了。UPenn的教授Drew Weissman是托尼培养的，从托尼实验室出来做Penn的助理教授。没有Weissman和Katie Kariko 在疫苗研究上的突破性贡献，就沒有我们亿万人打的mRNA疫苗，想想托尼弟子的贡献吧；Moderna疫苗是在托尼办公室拍板实施的，然后他迅速组织了NIH进行疫苗临床试验，所以他在某种程度上促成了这个纯粹的美国疫苗。
仅以上述任何贡献托尼都比什么CDC前后两位主任强多了。这是我对一位保守派朋友的留言：“疫苗沒效时你骂托尼，Moderna疫苗你却不给托尼功劳，不公正性啊”。
如果托尼有错，那就是他在早期称未生病的健康人不需要戴口罩，只要求病人戴口罩。这里存在美国文化的色彩，因为美国习惯上是你生病才戴口罩。另一层考虑就是托尼担心当时口罩应该留给医护人员戴，他害怕挤兑医疗系统，托尼解释过，但是媒体长期利用这点攻击他。
一旦托尼觉得时机到了，应该戴了，托尼是带头戴口罩的人，而川普恰恰是在大部分场合都拒绝戴口罩的人。美国总统带了很坏的头，但是保守派人士对此完全双重标准只攻击托尼。
除此之外，我看不出托尼在抗疫上有太多错误，与此相反，正是托尼每周七天的辛苦努力才让美国在科学的帮助下正在走出疫情。他阻止了多少川普的荒唐做法，在某种程度上托尼是美国防疫的中流砥柱。
托尼在与各位风格炯异的美国总统互动时，采取的策略就是避免正面冲突。因为他始终明白如果正面冲突, 你就“out of the picture”。这是与David Baltimore和Eric Lander很不同的地方，后面俩位看不惯事情后很可能会直接骂你愚蠢。托尼能够使自己的观点和建议占上风，让我想到了设计美国二战后科技大策的总统顾问Vannevar Bush, 他是重要政策巨著《Endless Frontier》的作者，美国总是不缺这种帅才”??Michelangelo惊现圣路易斯华大毕业典礼，这位女士是几个小时都站在那里供学生和家长拍照，精神特别可嘉。
“世界上99%的人没读过的书，某某读过，99%的人知道的事，某某不知道”。
可以再加一句:
“世界上99%的人没思考过的问题，某某思考过，99%的人想得到的事，某某想不到”。
这是那篇讲石正丽的
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totally agree. Her English is better than a lot of Chinese people's Chinese. Not knowing the word of incremental did not prove anything more than not-knowing-a-word itself.
那时后医学界也还不完全知道，疫情是怎么散布的。
之后开始大流行后，他说了要戴口罩的呀。
福布斯有一篇文把来龙去脉给了个解释：
Is Trump Right That Fauci Discouraged Wearing Masks? Yes—But Early On And Not For Long
https://www.forbes.com/sites/jackbrewster/2020/10/20/is-trump-right-that-fauci-discouraged-wearing-masks/?sh=7c1414b84969
某些人士拿此来攻击他，真是莫明其妙。
当时多数白人国家的高官都认为这是东亚人的病---
一个欧盟官员就这样对日本官员说的。
福气也知道。
这是事实已经证明了的，怎么还有这么多人争论呢？
如果仅仅是为了口罩库存问题，他完全可以说的婉转点。
还有传说中他资助的功能增强实验，不知道怎么回事儿。
我反对戴口罩，也反对打疫苗。
在医院里面同患者近距离接触的医护人员，才需要戴口罩。
我也认为戴口罩没有用。所以我在一切不强制戴口罩的地方，都不戴口罩。我也是学医的。
我一直在美国工作啊，美国公司。只是不知道您讲的害死几百万是啥意思？
它可以应用于各种疾病领域，包括癌症、传染病、心血管疾病、自身免疫性疾病、罕见病领域。
陈薇原话：“疫苗是终结新冠最有力的科技武器，这个武器如果由中国率先研制出来，有自己的知识产权，不仅体现中国科技的进步，也体现了我们的大国形象！” 人民生命和大国形象，孰轻孰重？面对这么严重的疫情，怎么会先鼓噪起好大喜功的歪脑筋?
大陆科学界盛产像陈薇和张文宏这样，夸夸其谈、信口开河、不知轻重、甚至胡编数据误导决策层的赵括马谡式的砖家，对决策层巨大的负面影响不可估量，这种行为罪孽深重，在新冠海啸以及之后的余波中，给多少家庭造成灾难和伤痛。
博主原文：“中国始终拒绝美国的mRNA疫苗，这在某种程度上是对现代文明的拒绝。没有mRNA优质疫苗，导致了中国新冠海啸到来时几百万无辜老百姓的去世。中国总感得自己可以弯道超车，尤其在自己不行时还强行上马。中国在疫情期间，聘请美国海归科学家创立mRNA疫苗公司，结果那位复旦毕业生甚至不去修佈核苷酸就制备出mRNA疫苗。该土法上马的疫苗自然为机体的免疫系统所不容，导致测试者普遍因为免疫排斥而发烧，最终该疫苗以失败告终。”