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美国mRNA疫苗诺奖得主没有那么惨

(2023-10-03 15:59:26) 下一个

中国人喜欢看热闹,他们不是看出修饰核苷酸后能够使mRNA更容易存活这一创造,而是为了流量专门去夸大诺贝尔奖得主的职业遭遇。当然Katalin Kariko也是一个great story teller,她的这点很值得我们学习。

我见到的最雷人的标题是“这位屠夫的女儿如何获得诺奖”,所有我们桌上的肉类是否都是屠夫们的产物?

现在通过访谈透露出更多的Katalin Kariko的职业人生的细节,在UPenn发海报庆祝的时候,看看当年那些Penn的系主任们是如何对待她的。

她仍然难忘宾大在10年前将她踢出大学,在接受诺贝尔奖记者Adam Smith采访时,使用的是她被“kicked out”。

这是她在更早时接受采访时说的:“2013年,卡里科与宾夕法尼亚大学又发生一次不愉快,校方拒绝恢复她1995年降薪的教师职位,又在知识产权许可上与她产生分歧(宾大将知识产权卖给了另一家公司)。最终,卡里科选择辞职,加入BioNTech并担任高级副总裁。校方对卡里科极尽刻薄,称BioNTech是一家连网站都不存在、名不见经传的小公司,暗示卡里科的选择毫无价值”。

我们也不能责怪Penn, 如果在任何美国很多一流医学院,她也会面对同样的命运,美国学术之路就是这么残酷。这里关键是钱,谁都不愿意养活你,只有你有价值才能在美国学术界生存。你必须抬起头,在优秀人群中相信自己。


普林斯顿可以善待《美丽心灵》电影里的诺奖得主John Nash, 让他患精神病还在校园。但是他是单枪匹马的数学家,学校的付出有限,如果Nash要求普大每年百万运转实验室看看?

我们学校的著名教授Charlie Parker够优秀吧,几乎在前列腺素领域获得诺贝尔奖,但是当他失去基金后照样关门。我是看着他过来的,最后一个印度技术员走后,他自己做实验。然后实验室关门后,自己在以前学生的实验室找空位做实验,人家曾经是科主任一级的人。

Katalin是典型的美国移民科学家的奋斗史,与走路顺利的耶鲁毕业生相比,充满坎坷。但是她仍然是相当幸运的,在美国常春藤至少当过教授,后来又做资深副总裁。

想想更多的优秀美国移民科学家,他们的大部分都不可能做教授,一辈子都没有她这样的机会。

让我们再看这段转言:“距离最早卡里科研究mRNA过去整整32年(至2020年)。32年中,卡里科个人年收入从来都没有超过6万美金,在冷门到几乎无人问津的领域内坚持耕耘,无数次被拒绝、甚至被降职”

这个传言几乎不可能是真实的,Penn的pay scale(教授工资定级)不会是这样的。况且她在2013年就被迫从Penn辞职了,去德国成为BioNTech 的SVP,怎么至2020年的32年间没超过6万?

我可以这样猜测一下,Katalin现在的资产总值应该超过了千万美金,包括退休金,房产,工资和股票分红或奖金。这对于只将800元缝入女儿玩熊的东欧移民,已经是美梦成真了,对任何人都是。

这是她们的Immunity论文的发表过程。Nature拒稿诺奖工作只需24小时,我们也经历过这样的拒稿,隔壁教授曾经解释说,英国人不懂美国英语:

“卡里科:这个进展,如你所说,我们首先发送到《自然》杂志,在24小时内,他们就拒稿,认为我此前在这方面没基础(incremental contribution,逐步累积的贡献)。我是大学才开始学英语的,所以还要查“incremental”这个词的意思!不管怎样,我们随后把它送到了Immunity,他们接受了它。德鲁和我几乎做了所有的工作。即使在58岁的时候,我也没有太多的人力或资金援助来进行实验,所以我只能自己动手做。2008年,我们花了一段时间在Molecular Therapy《分子治疗》上发表了后续论文”

有读者称她英语没有问题,但是离真正英语好还是有距离的。

Katalin称她在58岁还在做实验,这也没什么,根本不惨。科学家本身就是应该做实验的,就像医生应该看病人,咨询老师必须带学生一样。在我看来,做实验的乐趣超过了坐办公室。

世界引用率之最的Oliver Lowry在70-80岁都拿着冰盒做实验,他曾经这样说,有人付工资让自己做喜欢的东西,这是世界上最幸福的职业。

这里讲点免疫学的基础知识,人体核酸含有大量被修佈的核苷酸,而细菌和病毒里则少,所以人体免疫系统专门攻击外来物,对自己身体的东西则耐受。

这是免疫系统中经常会遇到的识别“自己”和“异己”的问题,弄不好就会得自身免疫性疾病,让你痛苦不堪。诺贝尔得主Katalin Kariko的创造正是让免疫系统也耐受外源mRNA, 从而为人类造福。

这是十分聪明和了不起的成就,通过生化学家与免疫学家通力合作才取得的。Drew Weissman是福奇训练出来的免疫学家,他在接受诺贝尔采访时说,他们是在实验台一起做实验的。

可以延伸说一下,Katalin Kariko和Drew Weissman的合作关系。他们的鲜明反差已经超过了女士和男士,前者多语,后者不太健谈。前者是高大金发的北欧态式的奥运金牌母亲,后者是细心的犹太人。

后者向前者发工资,但是前者将技术带入后改变了实验室,这里Weissman的胸怀了得,这是发生在Penn的所谓Weissman Lab的故事。

可以谈点别的,那些我怎么告诉华大优秀的MD/PhD学生的话。我说你未来是否能成功,关键看你如何为人,因为你科学上已经很聪明。

你未来建实验室,或者拿到NIH Grant, 你一定要摆正心态。千万不要以为是你在为博士生或博士后发工资,应该认为美国纳税人相信你,委托你,使用这些工资去做精采的科学。


冷泉港亚洲CEO季茂业的照片,经允许转载。上周他们举行了庆祝重组DNA五十周年的纪念活动,著名科学家云集。Eric Lander和Francis Collins还有老的时候,张锋也受邀赴会。首先讲的还是华大医学院校友Dan Nathans发现限制性内切酶的故事,他长期在Johns Hopkins当教授,华大与Hopkins相连。


Katalin Kariko在诺奖电话中谈到此会议,说刚从Cold Spring Harbor 回来。季老师说:“大家都是移民,共鸣多”。Katalin在冷泉港也受邀讲mRNA治疗,我可是见识过匈牙利的优秀化学家,这次在英国开会,匈牙利同行教我好多。

从Katalin的幻灯看,她们的切入点是自然的tRNA,她们发现tRNA因为含有修佈的核苷酸而不被机体的免疫系统排斥。我想她们认识到这点后,以后就可以设计转录试验,加入从公司里买的修佈好了的核苷酸,这样治疗用mRNA就成行了,可以去读他们Immunity论文。现在马后炮说来都很顺,只是很多时候摆在眼前的东西,我们都看不见。

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评论
俺是农民 回复 悄悄话 那个年代的AP助理教授年薪只有6万到7万多,而且她多次降薪,拿不到6万是一定的。至于她是否在公司里拿很多钱,那个不知,应该说她在大学里做研究时没有拿超过6万是一定的。就算现在,很多私立大学的年薪也不高,而且主要是靠基金出钱,没钱哪个大学都赶人,UPENN更加严格。
诚信 回复 悄悄话 "华人是否早就多了一个诺奖得主,更多病人得到博主救治?随便问一问。"

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czhz 回复 悄悄话 irisin2021 基本准确。2005年文章试验多种修饰后发现m6A 甲基化(目前最热门的RNA修饰研究领域)和s2U 假尿嘧啶置换抑制免疫反应效果最好,其它修饰,包括各种其它类型甲基化效果一般。后续研究发现将置换后的假尿嘧啶甲基化后效果达最佳,所以现在的疫苗都是甲基化假尿嘧啶。假尿嘧啶置换是关键,甲基化是最大路的修饰思路。
打胡乱说 回复 悄悄话 博主把大把时间,花在写博客,包括八卦(秦付等),让俺们小老百姓看的开心,谢谢。如果博主像Kariko那样,只对科研治病救人感兴趣,华人是否早就多了一个诺奖得主,更多病人得到博主救治?随便问一问。
xiaoxiao雨 回复 悄悄话 as an immigrant probably she should feel blessed. Apparantly she still has the strong desire for honor.
清漪园 回复 悄悄话 同意吴教授,Kariko算不上惨,她一直在为自己喜欢的事情努力着。她和这个世界上千千万万的科研人员一样,像赛艇运动员那样,背对着自己前进的方向,看不见终点,只能感觉背后某处大概就是方向。她很幸运,成功到达终点,而千千万万的人没有。
BMC 回复 悄悄话 RNA contains four bases, abbreviated A, U, G, and C, corresponding to A, T, G, and C in DNA, the letters of the genetic code. Karikó and Weissman knew that bases in RNA from mammalian cells are frequently chemically modified, while in vitro transcribed mRNA is not. They wondered if the absence of altered bases in the in vitro transcribed RNA could explain the unwanted inflammatory reaction. To investigate this, they produced different variants of mRNA, each with unique chemical alterations in their bases, which they delivered to dendritic cells. The results were striking: The inflammatory response was almost abolished when base modifications were included in the mRNA. This was a paradigm change in our understanding of how cells recognize and respond to different forms of mRNA. Karikó and Weissman immediately understood that their discovery had profound significance for using mRNA as therapy. These seminal results were published in 2005, fifteen years before the COVID-19 pandemic.
BMC 回复 悄悄话 @irisin2021: 请仔細阅读诺奖委員會的官方声明,它明确指出, Kariko发表在2005Immunity的文章(甲基化RNA以逃避免疫攻击)是她获今年诺奖的原因。
irisin2021 回复 悄悄话 假尿嘧啶不是尿嘧啶的修饰物,而是同其他4种碱基一样,独立存在的第5种碱基。
irisin2021 回复 悄悄话 微博中有一个博文“我的师姐-mRNA技术奠基人卡特琳-卡里科博士”。比较准确介绍了Dr.Kariko。目前网上许多文章并不准确。她对科学的贡献不是mRNA,而是“假尿嘧啶和假尿嘧啶在mRNA中的生物作用“,她提出,DNA有四种碱基,而mRNA有五种碱基,缺一不可。covid疫苗只是她这个理论的应用而已
BMC 回复 悄悄话 Typo, 应该是TLR 而不是TRL
BMC 回复 悄悄话 今年的诺贝尔医学奖授予了对的人和对的事,但也有遗憾,漏掉了间接促成RNA疫苗的人,我认为这人也应获今年诺奖。Kariko 获奖的原因是她在2005年发表在Immunity 的文章,提出用甲基化RNA 的方法免除RNA 受到TRL3, TRL7 和TRL8的免疫攻击而得以在体內转译蛋白质,但这个发现不是Kariko 的原创,她是受到甲基化DNA的CpG片段可以使DNA免受TRL9攻击这一发现的启发才想到甲基化RNA. 第一个做甲基化DNA的人才是最重要的的RNA疫苗的功臣。这与MIT的张鋒与伯克莱加大的Jennifer Doudna争2020诺贝尔医学奖有点相似。Doudna 是基因编辑CRISPR的发明者,但只是在原核细胞上。后来张锋把CRISPR应用到真核生物细胞上,这就极大地扩大了基因编辑技术的应用。Doudna的技术只是一种实验室技术,而张锋的技术有很大的商业价值。二人因此而为专利权和诺奖争得不可开交。最后Doudna得2020诺奖,张锋却贏了专利官司。我觉得这是最合理的,因为Doudna是发现者,而张锋是应用者,而诺奖讲究原创性,所以给了Doudna. 如果你明白了为什么Doudna而不是张锋得2020诺奖,你可能也会觉得今年的诺奖不包括DNA甲基化逃脱免疫攻击的发现者确实不公平。
宇都宫 回复 悄悄话 谢谢好文分享!想起了“耐得住寂寞”的母亲,她把一辈子奉献给了科研,最后因病早逝。
雅美之途 回复 悄悄话 回复 '零不是数' 的评论 : 谢谢,必须相信我,放朋友圈时改过一次。
零不是数 回复 悄悄话 精彩,不是“精采”。
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