华裔科学家陈列平与2018年的诺贝尔医学奖擦身而过

今天的诺贝尔医学奖授予在免疫治疗领域做出重大贡献的美国和日本科学家James Allison和Tasuka Honjo。机体的免疫系统拥有抗癌和监视癌细胞的功能，但是癌细胞在进化的过程中也为了生存而获得了自身的抵抗免疫攻击的功能，而今年的诺贝尔奖得主的贡献正是通过抗体将癌细胞的这种抵抗功能消除，让免疫系统能够更有效地攻击癌细胞。

Allison在伯克利加州大学首次应用抗体封闭免疫分子CTLA-4, 发现抑制了这个分子后免疫系统能够杀伤癌细胞，癌症在老鼠模型中得到治愈，这里需要说明的是CTLA-4并不是他发现的。Honjo则正好相反，自己实验室发现PD-1后长期去做别的领域，别人把它做热并且寻求合作，现在封闭PD-1成为免疫治疗的主力军之一。

耶鲁教授陈列平的研究组最先发现了PD-1的配体，开始他沒有将该配体与PD-1联系起来，命名蛋白时也吃了亏，可以说是与诺贝尔奖擦身而过，具体分析可见我去年的博文。

新的证据使我文中的这句需要补充，因为Freeman的组在文章发表前将基因序列已经送了专利，据说专利递送的时间比陈列平的文章要早：“Freeman和Honjo晚发表的文章还没有引用陈列平的文章，这确实令人费解，因为当时检查顺序已经很容易了”。经进一步阅读文献，发现Freeman和Honjo在2000年的文章中引用了陈列平的1999年的文章。

这可能也是为什么诺贝尔委员会在授奖时没有引用陈列平文章作为关键文献的原因，对陈列平不公平，但是也可以理解，因为他们也仅将Freeman组的贡献作为对Honjo意外发现的补充。Honjo是歪打正着，他的更重大的免疫学贡献还不是PD-1, 而是对抗体多样性和突变意义重大的一个酶（Activation-induced Cytidine Deaminase (AID)）。

James Allison和Tasuka Honjo都是美国科学体制的产物，前者在奥斯汀德州大学得博士，后者在华盛顿的卡内基研究所和NIH完成博后训练返日本成就生涯。Allison还是业余音乐家，与我的同事定期组乐队在世界各地演出。

下面是我在去年博客中的一篇文章，看来我的预测与诺贝尔委员会今天的决定相符：

“耶鲁教授陈列平获得诺贝尔医学奖的可能性

2017年6月7日，雅美之途

耶鲁教授陈列平在日本奖项受挫后，这次获得了Warren Alpert基金会的奖，现在板回一城。虽然不是拉斯卡或加拿大的Gairdner奖那么对未来诺贝尔医学奖具有预见性，但是这是陈列平受到国际性承认的标志性事件，消息传来令人兴奋。

陈列平当年在公司重组裁员而面临人生诀择时，他毅然决定从工业界重返学术界，其勇气尤其值得敬佩，因为马上就要直面研究经费的现实挑战。他从西雅图去了寒冷的明尼苏达，却在那里的Mayo找到了金矿，沿着他的T细胞活化信使的思路，使他和他的实验室伙伴（现在也是教授）发现了免疫肿瘤治疗的靶点。

如果授予免疫治疗诺贝尔医学奖，就会在这5人中产生3位，他们5人将分享这次的50万美元的奖金。James Allison和Tasuku Honjo是比较肯定的, Allison直接提出理论与学说，并且首先应用抗体封闭T细胞信号通路治疗癌症，而Honjo歪打正着最早发现了长期不受重视的PD-1，虽然日后别人把该领域做成热门，但是Honjo的原创性贡献相当明显，还有日本的专业游说人士在斯特哥尔摩的精细工作。我在诺贝尔博物馆见到大批日本游客时，使我想到日本游说瑞典人的公开秘密。

关于PD-L1的发现，陈列平的文章比哈佛教授Gordon Freeman的早发表，只是用了不同的名字而吃亏。与此同时，Freeman的工作是与Honjo合作的结果，而陈列平的为独立完成的。陈列平也属于B7的T细胞共刺激信号的研究思路，当时也不知道他们发现的新蛋白为PD-1的配体。Freeman和Honjo随后发现了一种PD1的新配体，并且把它命名为PD-L1，后来同行证明PD-L1与陈列平早先克隆的B7类蛋白相同，但是陈列平失去命名权，相应影响力就吃亏不少。Freeman和Honjo晚发表的文章还没有引用陈列平的文章，这确实令人费解，因为当时检查顺序已经很容易了。当然PD-1有几个配体，这要看诺贝尔委员会如何取舍了。我们可以从这领域的研究看出提出新概念在科学理念的传播上的重要性。Allison的所谓checkpoint说法能唤起大家的兴趣；PD-L1也是聪明的命名，因为receptor-ligand大家都熟悉，所以被迅速接受。

我们要向中国在斯特哥尔斯可能的公关人员传递信息，他们应该向日本人学习向诺贝尔委员会游说。毕竟陈列平在中国还有合作，他的可能获奖将是全球中国人的骄傲，无论什么国籍。

加上引用率奇高但原创稍弱的哈佛教授Arlene Sharpe, 陈列平与他们的竞争直接变成了耶鲁和哈佛的橄榄球之战，我们当然是向着陈列平的。不过我们还是应该称赞Warren Alpert基金会，虽然该基金会与哈佛医学院有关，但是这次没有像日本奖那样冷遇来自耶鲁的华裔学者。”
 

 

诺贝尔委员会图解今年的诺贝尔奖。

诺贝尔委员会给出的今年诺贝尔奖的关键文献。他们选择同时避开涉及PD-1配体可以理解，但是仅引用Freeman的JEM文章而漏掉陈列平的Nature Medicine的文章，确实有失公平。

我去年文章的截图。

[wangtora]

应该又是美帝从中捣乱。陈老想把耶鲁大学的成果拿到中国应用，可能犯了美国的忌讳。亏好国内莆田系免疫治疗肆虐，没人信他，要不然就不是获奖不获奖的问题了。

[kybluegrass]

陈的1999年的文章题目是：B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion.
机理彻底搞反了。

[kybluegrass]

诺贝尔奖列出的关键文献是关于两位获奖者的贡献。Honjo是Freeman的JEM Paper的 Last author。
而获奖者和陈的Paper没有关联。不列上也不算有失公允。