发明Cas9草根科学家夏邦杰诺贝尔之路

因为热烈讨论韩春雨'work，希望有兴趣的朋友看看我以前发过的介绍具有诺贝尔奖贡献的CAS9大腕的科普论文(那时候[2016.5]韩刚刚在线发表论文)。 

漂亮洋妞在亚裔堆里日子不好过(JENNIFER DOUDNA) (詹妮弗·A·杜德纳)

六个月前她就因为调动工作搬家到了柏林，艾曼纽.夏邦杰(Emmanuelle Charpentier，也译为埃马纽埃尔·卡彭蒂耶)的办公室仍然是空荡荡的，行李箱还没有打开。除了电脑外，大部分物件包括她的照片，仍在封有泡沫的包裹中，堆放在一个角落里。而那些塞满了书和论文的纸箱仍然堆放在隔壁的房间，尚未开封。但是，穿过走廊就能看见她的实验室充满了活动。仅仅用了几周搬迁完毕，她总是让实验室尽快投入研究。这个事体说明两个问题，她近三年已经搬了四次家。不打开办公用品主要是心思不定，没准那天又要搬动呢。

艾曼纽今年48岁，她一步步地爬到目前的世界知名教授的位置，道路艰辛曲折，历尽千难万苦，实在来之不易。她的特点是换地方，在过去的20年中她已经到过5个不同的国家，在9个不同的大学工作过。她说：我总是不得不建立新的实验室，从零开始。她45岁之前始终没有经费长期雇用一个技术员。“她是那样的足智多谋，她可以在一个荒岛上建立一个实验室”，她博士生导师巴斯德研究所的教授库尔瓦兰如是说。

频繁的搬迁似乎并不妨碍这位享誉世界的知名微生物学家的工作，因为她始终潜心于细菌信息生物学寻找控制调节细菌基因组的机理。夏邦杰是现在公认的 CRISPR/Cas9技术革命性的基因编辑的主要发明者之一。仅2015一年，她已经获得了十个著名的科学奖，而且新近得到了马克斯 · 普朗克研究所感染生物学所长和董事一职。她主导成立的CRISPR 疗法联合的基因治疗(初创)公司，已成为世界上最丰富融资临床生物技术公司之一。 由于她的CRISPR/CAS的出色功勋，科学界曾经预测她会得到2015年诺贝尔生物医学奖。但是，我斗胆预测不是今年就是明年，她和杜德纳终究要获得诺贝尔奖。

“我只想脚踏实地，专注于科研。”她似乎稳操胜券的说。是的，她很厉害，本周在NATURE又发表一篇重量级论文，揭示了一种新的CRISPR 系统功能基因CPF1，甚至可能比她四年前报道的CRISPR/Cas9有更强的基因编辑功能。

夏邦杰的同事们形容她性格刚强，谦虚，但是志向远大。“她个头很小，带有很强大的能量，她有时相当的固执”，她以前指导过的博士罗杰 · 诺瓦克说。诺瓦克现在是CRISPR疗法公司的首席执行官 。是的，她又小又瘦，看起来很黑，夏邦杰同时似乎还有些焦虑，因为她有一双黑黑的眼睛。她出生在巴黎附近的一个小镇，她从小就有一个清晰的目标：要做点什么事来推进医学的发展。

从事社会学的父母，对她没有任何指导但也没有施与干预和限制，总是支持她的想法。她曾经学过钢琴、 芭蕾，但她更倾心于医学和生命科学的研究。她是在 Pierre 和玛丽 · 居里大学读的本科，而后决定在巴斯德研究所的攻读博士，期间从事了抗生素耐药性的基础研究。

她爱学习，尽管咫尺相隔，但是没有时间去光顾巴黎圣母院。她愉快地把自己隔离在绿顶台灯的三角形小空间里，挑灯夜战。当时她立下志向是：在巴斯德领导一个实验室，但这需要到国外特别是美国去作博士后，以获得更多的专业知识和技能培训。

博士毕业后，夏邦杰很挑剔。她给美国的大学写了50封信求职信，精心分析，最后选择了到纽约作博士后，开展对病原链球菌肺炎的研究，导师是洛克菲勒大学的著名微生物学家依莲 Tuomanen。这种微生物是肺炎、 脑膜炎和败血症的主要死因，此细菌有自由自在的可移动特殊遗传元件，便利于研究它的基因组在维持其致病方面的作用。Tuomanen 的实验室已完成对基因组测序，因此研究有诱人前景。

夏邦杰博士后期间已经作出了重要研究，查明病菌如何获得万古霉素耐药机理。Tuomanen 后来搬家到田纳西的蒙飞斯，她不愿离开纽约，转到纽约大学医学院一个皮肤细胞生物学家的实验室，在那里她第一次有机会了解哺乳动物基因。

所有的导师都对她欣赏有加，第一个博士后老板Tuomanen 对她评价甚高："她总是自己有研究方案"，"她主动，细致、 精确、 注重细节"。同时她是一个相当文静不好动的人。在纽约皮肤生物学实验室，她发现小鼠基因比细菌基因操纵难得多，决心要发明一种方法用于哺乳动物遗传物质的编辑。

夏邦杰知道她下一步需要完全独立，拥有自己的实验室，于是搬回到欧洲。她选择了维也纳，她在2002年到达，花了七年时间，主要依赖短期的小型科研基金，勉强度日，维持一个仅有一两个学生和博士后的小型实验室。

夏邦杰第一次接触到CRISPR是在维也纳。在本世纪初，这是一个好的领域，只有少量的微生物学家注意到这种新发现。有些细菌运用CRISPR作为抗病毒的防御系统，通过抓获入侵病毒的部分DNA，并将其插入自己的CRISPR序列里，细菌就能够认识这种病毒。如果它再次侵入，细菌可以通过破坏病毒的DNA而保护自己。不同的CRISPR系统有不同的方式组织防御，当时已知的系统大多涉及到只有一种叫做 CRISPR RNA的crRNA 分子。

夏邦杰对链球菌基因组中RNA感兴趣，她与马克斯普朗克研究所分子微生物学家 Jörg.傅高义(VOGEL)合作，利用生物信息学研究链球菌RNA基因组。2008年，他们得到了细菌产生的所有小分子RNA的序列。

他们发现有基因组中含有丰富的小分子RNA，称为反式激活CRISPR RNA (tracrRNA)。它们在基因组上的位置接近CRISPR位点的位置，故推论这是极有可能参与CRISPR 系统的功能作用。大部分CRISPR 系统只有一个 RNA 和许多蛋白质，而链球菌CRISPR/CAS系统是出奇的简单，她意识到多余的tracrRNA可能有一天将成为一种强大的基因工程的工具，用于准确的切割基因。

夏邦杰怀疑两个 RNA可能存在互相作用，引导CAS9识别特定病毒的 DNA 序列。夏邦杰说：“科研总是充满意想不到的事情，而不是在预期之中找结果”。她过去的老板Tuomanen说：“她是非常反传统文化的人”。由于这个实验难度很大，夏邦杰记得很难说服年轻学生冒险参与并全身心地投入实验。但是，苍天不负有心人，最终维也纳大学的硕士研究生Elitza Deltcheva愿意挑战此难题。

2009 年 6 月，夏邦杰又要搬家，感到在维也纳不安全。那里宏伟的建筑，始终压抑着她，因为她只有一个小实验室，也就是说她是一个很贫穷的科学家。她在瑞典北部新创建的Umeå 微生物研究中心找了份工作。老城的漂亮、 人性的社会使她感到舒适，而她甚至学会了欣赏漫长、 黑暗的冬天，这使她失去了对时间的感觉，只有工作才是最重要的事情。

在 2009 年夏的一天，Deltcheva告诉她发现了RNA相互作用的振奋人心的结果。夏邦杰说：“我真是非常，非常地高兴。”傅高义说，那是"非常紧张的时间"。他回忆起接到电话时正在外面柏林乡间小路上开车，他亦是兴奋异常，只好把车在路边停下来继续通话。

他们俩都知道，这一发现要改变游戏规则，但是他们都害怕无意中泄露机密。为了回答审稿人的种种疑问，他们顽强地、 悄无声息地了继续工作了一年多，尽可能在投稿到Nature之前，解答所有可能会问到的问题。

夏邦杰和傅高义发表论文几个星期后(2010 年 10 月)，她在荷兰瓦赫宁根 CRISPR 会议上介绍了这份漂亮的工作。"这是会议的一大亮点，是一个美丽的故事，是极其意外，但意义重大"。她的工作得到了来自瓦赫宁根大学的会议组织者约翰 · 范奥斯特教授的首肯。

2011年美国社会微生物学学术会议在波多黎各 San Juan召开，她遇见了加利福尼亚大学伯克利分校结构生物学家 Jennifer Doudna(詹妮弗·A·杜德纳)。杜德纳立即喜欢上了她。"我喜欢她的韧劲"，她说。他们开始愉快的合作起来，并迅速得到了第二个重要的发现-- Cas9的切割DNA的重要功能及其机制。此成果2012年夏天发表在科学杂志。研究人员从此可以有针对性地的敲出或编辑基因，并修改基因的序列。此技术的威力惊人，不仅可以在各种动物身上运用，还可以对人体基因随意编辑。尽管对治疗疑难病症带来厚望，同时对人体研究的伦理观念带来冲击。目前已经被世界各地的实验室广泛采用，主要是科学研究。2014 年 11 月詹妮弗.杜德纳和艾曼纽.夏邦杰在生命科学领域获得突破奖。

夏邦杰原来的雄心就是推进医学的快速发展，于是她联系了诺瓦克，成立利用人类基因治疗的方法一家公司。她的第二项紧迫任务是寻找一个永久的职位，有更多的经费和设备条件支持她的基因调控的基础研究。2013年，她搬到了德国，在汉诺威医学院成为一名教授和部门主管，她终于招聘了属于她自己的技术人员，建立了一个有 16 博士研究生和博士后研究的实验室。两年后，又她被招募到柏林马克斯 · 普朗克研究所。现在她不仅得到了慷慨的技术，设备和单位的强力支持，而且经费很充足。她的实验室，坐落在Charité 教学医院的优雅的十九世纪的校园，一个她可以放松的环境。她说以往太忙了，她将来也许会找些时间阅读哲学和文学作品。

 

 

 

 

 

回顾过去，她觉得她的生活已经很好，值得拼搏，也很满意她的成就。现在有更多赠款帮助年轻的研究人员建立独立的实验室，环境比过去好得多了。虽然她的发现已经实现了改进人类和动物的基因工程工具的目标，她的雄心仍在，工作仍然繁忙。"我并没有改变，我将来也不会改变，"她说。"我成为了科学家，而且是我想要成为的科学家。"

但是有些根本东西已经改变了。夏邦杰再也不是过去那种某个科学领域的局外人，她是这个领域的大腕了，她被淹没在演讲邀请的大海之中了。尽管成果累累，她那雄心丝毫不减当年。

当然，一个曾经是灰姑娘的科学家，她的成功事例对我们许多平凡的科学家甚至各行各业的普通人都有十分深刻的启发性和教育意义。她在二十多年的科研生涯中，旅途崎岖不平。但她始终意志坚强，锲而不舍，终于修成了正果。她的故事对凡夫俗子们不乏教育意义。现在的夏邦杰已经是一个大腕，但是仍然平易近人。我在曾经会议时与她亲切交谈丝毫没有架子，可以随便照相合影。

 

艾曼纽.夏邦杰_(left)_________________詹妮弗·A·杜德纳(right)___

 

 

[莲盆籽]

坚持做自己想做的事，是自爱的人。做成功了，有自身的努力，也有幸运的成份。
谢谢小思老师的介绍。