太浮闲话
湘西山民的博客
图１：青蒿，青蒿素化学结构与模型
疟疾是不发达国家的传染病，每次疟疾流行都死人无数。直到1950年，全中国还有疟疾病人数千万。从金鸡纳树提取的西药奎宁进入中国后，成了最受热捧的、最著名的药物之一。在京剧《沙家浜》里，新四军赖以治疗疟疾的药物就是奎宁。
（一）早期研究
中国寻找抗疟疾药的努力开始于1967年5月23日的523项目。其中的原因之一是当时的越南政府向中国寻求支持。523项目动用了数十个单位的500多名
科研人员，用5年的时间筛选了4万多种化合物和草药，开始的时候没有实质性的进展。屠呦呦课题组搜集了808个可能抗疟的中药，而同时的云南小组搜集的中草药方竟多达4300余个。这一步，大致相当于现代药物研发过程中的化合物制备（Library synthesis)。
屠呦呦的贡献在于在阅读古籍时意识到很可能是传统中药的高温煎煮破坏了有效成分，因而改用常温萃取/浸取，最后才发现了青蒿素（她是在东晋葛洪《肘后备急方》一书中看到“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的说法，才恍然大悟不能加热青蒿（青蒿素化学性质高温不稳定））。可以看到，青蒿素的发现，是源于民间草药， 而不是传统意义上的复方汤药。
屠呦呦小组的其他贡献在于后来发现是青蒿叶（而不是其他部分）含青蒿素最多，同时还找到了收获青蒿的最佳季节。
当然，得到提取物后还不知道行不行。在1971年，她的小组已经从收集的2000多个中药药方中找到了200多种植物，从中提取了380多种提取物。所以这个青蒿提取物还要与其他一系列的提取物一起筛选，测试，制剂, 动物实验，临床试验等后续环节，才能成为药品。
上面的几句话， 实际上包含了现代药物研发长达十多年的几个阶段：Discovery (lead identification/optimization and preclinical/animal testing) and Development (chemical and pharmaceutical development, animal testing, and human testing).
1972年3月，屠的小组已经取得了突破性进展。白鼠和猴子的动物实验结果说明191号提取物（来自青蒿），对疟原虫有很强的活性。同年的后期，在21个病人中进行的临床试验表明， 病人很快退烧，血液中疟原虫消失。
与此同时，他们用色谱分离除掉了酸性的无效有害成分，分离出了有效成分。更重要的是， 他们还得到了青蒿素的晶体（大家知道结晶是最好的提纯手段）。这样一来，如果有活性，活性的来源就很清楚了。 1972年11月8日， 他们得到了纯净的提取物， 命名为“青蒿素（artemisinin）”。
（二） 国际交流与合作
1979年，第一篇英文论文以研究小组名义发表。 这时候已经有2000多病人接受临床实验。
1981年，屠呦呦在参加国际会议的时候，报告他们还进行了青蒿素化学衍生物的研究。其中的一种，二氢化青蒿素，活性是青蒿素的十倍。这一步， 对应于现代药物研发的 lead optimization.
70 年代开始，广州中医学院的李国桥(音）用青蒿素做临床试验，疗效比标准疗法奎宁和氯奎宁要好。1980年， 罗氏制药厂（Roche)在香港的罗氏远东基金会参与李国桥的临床实验，设计了严格的对照双盲临床试验，结果表明青蒿素与其他标准治疗药物相比，疗效高而毒副作用相似。 实验结果用英文发表后，青蒿素从此闻名世界。
（三） 抗药性与鸡尾酒疗法
青蒿素与任何抗疟疾药一样，用一段时间后，疟原虫就产生了抗药性。解决的办法是由此法成名的何大一的“鸡尾酒疗法”： 几种药同时上。而青蒿素或其化学衍生物是其中成分之一。
In 2001, the WHO signed an agreement with Novartis（诺华）,
the manufacturer of one of these drug combinations, Coartem®; it
consists of artemether and lumefantrine, another antimalarial agent,
which was originally synthesized by the Academy of Military Medical
Sciences in Beijing. The company is supplying the drug at no profit
to public health systems of countries where the disease is endemic.
To date, Novartis has provided more than 400 million Coartem®
treatments.
（四） 结语
LASKER 基金会如是描述屠呦呦的贡献。这个评价对现代方法的贡献和传统中草药的作用，还是比较公平的。
Tu pioneered a new approach to malaria treatment that has benefited hundreds of millions of people and promises to benefit many times more. By applying modern techniques and rigor to a heritage provided by 5000 years of Chinese traditional practitioners, she has delivered its riches into the 21st century.
(1) 大家看青蒿素的结构， 是不是相对简单？ 这样一来后来的大规模化学合成在中国就成为可能。如果青蒿素象同样是天然产物的施贵宝（Bristol-Myers Squibb)抗癌药紫杉醇（TAXOL）一样复杂，事情就麻烦了。
图２：紫杉醇（TAXOL）化学结构
(2) 假如要治疗的病是内源性疾病（糖尿病，高血压啥的），而不是由寄生虫／细菌／病毒引起的外源性疾病，那末，要找药还要有一个生物模型。要知道是哪一个酶 （催化生物化学 反应的蛋白质）或细胞信息传导因子，找药才有可能。60年代末，中国用发现青蒿素同样的方法，寻找抗生素。最后找到一个庆大霉素，用以给九大献礼。可是庆大霉素的毒副作用实在太大（肾衰竭），因此今天只用于牲畜。从这个事例看，青蒿素的成功没有能够被复制。
(六）历史上相似的例子
(1) 抗疟疾药奎宁（Quinine），发现过程与青蒿素大致相似：源于民间天然产物，而跻身于化学药。
(2) 抗癌药紫杉醇（TAXOL），也是源于天然产物，后成为化学抗癌药。
奎宁（Quinine），俗称金鸡纳霜，茜草科植物金鸡纳树及其同属植物的树皮中的主要生物碱。又称为金鸡纳碱，分子式C20H24N2O2。1820年P.-J.佩尔蒂埃和J.-B.卡芳杜首先制得纯品。
用途
医疗上应用它的几种盐类，作为解热与及防治各种疟疾，但愈后容易复发。副作用不少，主要为耳鸣、重听、头昏、恶心、呕吐等，统称金鸡纳反应。
硫酸奎宁和盐酸奎宁均是味道极苦的白色结晶，前者微溶于水，供口服，后者易溶于水，供注射用。优奎宁（Euquininum）是奎宁的乙基碳酸酯，几乎无味的白色晶体，可供儿童口服用。奎宁也是汤力水的原料。
关于奎宁有一则流传很广的故事说，1638年当时秘鲁总督的夫人金琼 （Condessa de Chinchon）染上“间日疟”，由统治安地斯地区的西班牙省长带来了一些金鸡纳树树皮磨成的粉。据当地的原住民告诉省长，这种树皮可以退烧，结果真的 有效。后来女伯爵把这帖药带回故乡西班牙，当时疟疾在欧洲大陆肆虐，这种树皮粉就成为欧洲人首次能有效治疗疟疾的药品[1]。 但经历史研究发现，可能根本无此事，总督夫人没得过疟疾。1820年二位法国化学家白里悌（Pelletier）与卡芬土（Caventou），从规那 (quia)的树皮中单离出来，将之称为奎宁或金鸡纳霜(quinine)，名称来自印加土语的树名quina-quina。
1693年，法国传教士洪若翰曾用金鸡纳霜治愈康熙帝的疟疾。后来，曹雪芹的祖父曹寅因患疟，曾向康熙帝索要金鸡纳霜。苏州织造李煦上奏云:“寅向臣言，医生用药，不能见效，必得主子圣药救我。”康熙知道后特地“赐驿马星夜赶去”，还一再吩咐“若不是疟疾，此药用不得，须要认真，万嘱万嘱。”在药物赶到之前，曹寅去世。
二战期间美国的Sterling Winthrop公司以此为引导，合成了氯奎宁（chloroquine），药效良好。氯奎宁在战后成为抗疟最重要的药物。
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紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）于1963年发现自太平洋紫杉（学名：Taxus brevifolia）的树皮，主治卵巢癌及乳癌。其前驱物主要存在红豆杉属植物的木材、枝叶、种子中，是一种次生代谢产物。
沙家浜里找奎宁的话有趣。
有一次人们找芦苇荡里新四军唱的“要学那泰山顶上一青松”的唱词，俺给默写到黑板上，受到嘲笑般的赞扬，那是俺“记性好”最自豪的一次。
感谢阅读。一般消费者不知新药研发的艰辛，要求药物既要高效，又要无毒副作用，就像既要马儿跑得好又要马儿不吃草一样，是不可能的。
创新药的研发（耗时长（１０－１５年），费用高（８－１０亿美元），成功率低（十个药进临床实验，一两个药批准上市），风险大（上市后如有临床试验未能检测的严重毒副作用则要巨额赔付）），是衡量一个国家科技水平的重要指标。目前只有欧美日本等少数国家成规模开发新药。以中国目前的数据出官的风气，民间想赚快钱的心态，中国的新药研发还有很长的路要走。
希望有朝一日，也会这样点评一番。