从骨科医生到诺贝尔奖 extraction

从骨科医生到诺贝尔奖
——山中伸弥发现iPS的研究历程

作者∶toptip

引言

山中伸弥（Shinya Yamanaka）
我一直对中国现在还盛行的规划性科研，应用导向型科研耿耿于怀。这些所
谓的重大项目通常草草收场。
Shinya 成功--小实验室自由探索。相当多的科学突破是不可预测的。研究随机性和必然性，解析 发现诱导干细胞（iPS） 转了两次方向 意外发现小鼠得了肝癌；用Fbx15敲除鼠建立assay（筛选方法/系统），幸运地筛选出了iPS。
柔道受伤经常上医院，准备医生。对手术没有什厶天分，做医生再优秀也只能帮助少数的病人，而医学研究可以帮助更多。

博士后阶段-ApoBEC1 失败的骨科医生 Shinya一周七天花了六个月做成了转基因鼠。小鼠得了肝癌，总结了其中的经验教
训∶其一，科学是不可预测的；其二，不要尝试在病人身上做新基因的治疗；其
三，不要相信导师的假说。

识别特异序列才能编辑，设计引物扩增，找到基因敲除的专家，学了这项技术的每个细节，并成功地获得了Nat1敲除的杂合鼠。凭借他在博士后期间发表的四篇高质量的一作论文，助理教授职位，胚胎干细胞不仅是工具，它本身也可以是非常有趣的研究对象。一个人养几百只小鼠，招聘他去建立一个facility副教授的职位。
千辛丌苦脱了几层皮后，为了吸引学生,冥思苦想了好一阵，提出了一个雄心勃勃的计划，声称实验室的远景目标是研究怎厶从终末分化的成体细胞变回多能的干细胞。

当时主流是哺乳动物胚胎发育过程中的细胞分化是单向的，
就像是时间不可逆转。这个观点也并非没有破绽... 认为自己没有实力跟这些大牛竞争，那不如反其道而行之。

Shinya计划的第一步是找到尽可能多的因子,由于是自身的细胞，将不会有免疫排斥的难题。三个学生加入他实验室。
化蛹成蝶阶段-iPS

即便有很好的筛选系统，这个课题在当初看来甚至是不可行的。
当时的人们普遍认为成体细胞失去了多能性，也许成体细胞本身就是不可逆转的。即便通过转核技术实现了成体细胞核命运的逆转，那也只是
细胞核，不是整个细胞。胚胎细胞和成体细胞的染色体是一样的，细胞核具有全
能性，尚可理解。而且要实现细胞核的逆转还需要把核转到卵细胞中，让卵细胞
质帮助它重编程，而卵细胞质中的蛋白不计其数。如果要实现整个细胞命运的逆
转需要让细胞质中所有的蛋白重新洗牌。即便细胞可以重新编程，那也应该是很
多蛋白共同参与的。Shinya当年在手上的仅仅是24个因子。也许有另外几百几千
种因子被遗漏，缺少其中一种都无法实现重编程。用这24个因子异想天开要实现
细胞命运的逆转，根?已有的知识从逻辑上讲可能性几乎为零。

Kazutoshi大胆提出想把24个病毒混合起来同时感染细
胞。Shinya觉得这是很愚蠢的想法∶不过死马当作活马医，..奇迹竟然发生了。

每次去掉一个病毒，把剩下的23个病毒混合感染成体细胞，最后他鉴定出了四个明星因子足以把它逆转为多能干细胞！

展望

假设在他的24个候选因子中缺了这四个明星分子中的一个，那厶他无论怎厶努力也没有办法得到iPS。

细胞的命运不可逆转，不单可以逆转，细胞其实还可以实现不同组织
间的转分化（Transdifferentiation）。但是这仅仅是新的开始，还有重重的困难。