新冠肺炎，这两个药能拯救世界吗？

新冠肺炎，这两个药能拯救世界吗？
飞哥

新冠肺炎(COVID-19)的爆发，让每个人的生活蒙上阴影。其影响力比世界大战有过之而无不及。二战只不过殃及三十几个国家，而这次疫情已经让世界上不被波及的国家所剩无几。广大医务人员、科研人员、制药企业都在与时间赛跑，看谁最先拿出有效的治疗药和疫苗。一旦成功，今年的诺贝尔奖将非他（她、它）莫属！

今晨，忽见网络爆炸性文章“转折点到了，新冠肺炎的治疗方法横空出世”，似乎让世人为之一震。文章引用了一家法国医院用羟氯喹治疗新冠肺炎的临床试验结果。试验结果怎样，是应该让世人松了一口气，还是且慢！如何理性分析这一结果，就让飞哥带你一探究竟。以下链接是文章出处。此文尚未被任何医学杂志刊载。

https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/03/Hydroxychloroquine_final_DOI_IJAA.pdf

试验是在法国的马赛和尼斯两地收治的确诊病人，即咽拭子冠状病毒检测均为阳性，共36例：对照组16例，采用现有常规治疗；治疗组20例，后者又进一步分为羟氯喹（英文 Hydroxychloroquine，简称HO-CQ）治疗组（14例）和羟氯喹加阿奇霉素（英文azithromycin，简称AZM）治疗组（6例）。试验方案采用单组开放试验，即医务人员和受试病人均知道是试验用药。而对照组是在试验药组以外另选取的病人以作疗效参考。试验的主要观察指标是随访6天后咽拭子冠状病毒检测转阴率。

看到这里，你也许会问，这个病例数有点儿太少了吧？但是，经过样本量计算（检验效力分析），疗效差别假定50%，样本量基本符合要求。鉴于当地未必有那么多病人，而且医务人员要及时把信息公开，也可以理解。结果：对照组按常规治疗，六天病毒转阴率为12.5%，整个羟氯喹治疗组为70%，羟氯喹单独组57%，羟氯喹加阿奇霉素组100%。统计学检验均有显著差异，结论是羟氯喹治疗与病毒清除显著相关，而且与阿奇霉素联合有协同作用。以下是作者原文中的六天随访线图，报告的是病毒检测阳性率（即100%减去前述百分数）。

经飞哥的慧眼分析，试验本身存在以下问题，甚至有些致命的缺点。首先，对照组病人的监测力度不够，随访中未进行咽拭子检测的比例从3/16（19%）到12/16（75%）。而且这些未检测病人在计算转阴率是并未被排除在外，导致对照组转阴率过低。另外，联合药物组的病例数太少，再增加个十几例最好。飞哥将未进行检测病人剔除后，重新计算转阴率，结果如图。六天转阴率分别为：对照18.2%，整个羟氯喹组68.4%，羟氯喹单独组53.8%，羟氯喹加阿奇霉素组100%。达到样本量计算时的50%疗效差别假定。此结果也得以验证，新冠肺炎是自限性疾病，对症治疗下病毒转阴率在20%，也就是说对症治疗最高的死亡率是80%，当然这是理论上的最坏情况。

从结果分析看，这个治疗方向有苗头。但是，说抗疫的转折点到了还为时尚早。这也是网上能够找到的为数不多的临床试验结果。另外，观测指标除了病毒转阴率，更重要的是采用生存分析（Kaplan-Meier Survival Analysis）考察对死亡率的影响。从美国的信息来源，川普先生已经提出此药是治疗手段。估计国内此类临床试验大概有二十几个，而且鉴于国内的病例数量多，相信结果会很快出炉，希望能有振奋人心的消息。美国、欧洲的临床试验因为疫情出现的晚，也刚刚起步，估计数量在10个以内。法国的研究结果似乎是在匆忙下发表，因此有很多漏洞。想成为第一个摘桃人的心情可以理解。

前一段时间，大肆宣扬的神药“人民的希望”（英文Remdesivir）似乎希望不大，大家只能静候它的临床结果尽早出炉。因此，羟氯喹就成了另一个救命稻草。当盼到有效治疗药与疫苗的同时出现时，全世界才可以真正地看到了胜利的曙光！祝大家安好！

 

 

[WriteItOut]

回复“枕寒流 ”：谢分享和评论。从回帖中就可以看出无效和有效（见ytwadk的评论）之争。所以，还是尽早公开双盲试验结果，以免误导世界。面对人类危机，只有科学才能拯救我们自己！！

[枕寒流]

在武汉一线治疗重症病人的外援专家的临床对照实验显示无效且有严重胃肠道副作用。病人无法耐受。
很遗憾，这个中国"经验"的"子弹"被加入第7版指南，还会再飞一会儿。

[东湖绿道]

请问ytwadk, 检测时就知道是S亚型病毒或是L型病毒吗？或凭观测？

[WriteItOut]

回复“Swedenbo”：完全同意你的观点。金标准就是随机、双盲、对照、多中心的临床试验。如果进一步改进试验方案的话，核酸检测一定要定期、按时做，不要有遗漏，最好每次取三个样品，两次阳性则为阳性、一次阳性为可疑、三次阴性为阴性。如果进行病毒清除研究，要有明确的定义，比如连续三天检测为阴性才算病毒清除。法国的研究中，有的转阴了，但随后又阳了，就不好解释。奇怪的是，至今为止，COVID-19的检测试剂盒的特异度和敏感度是多少基本没有报告。因此，造成了检测结果自相矛盾的案例也不少。有此信息的网友，敬请告知。

[Swedenbo]

需要做randomized trial 才会有最终说服力。这样的case report 只能提供一些hints.当然，这也是有意义的尝试。

[WriteItOut]

回复ytwadk：谢分享更多信息。在羟氯喹的机理上研究不多。但有体外研究表明其有抑制病毒的作用。可网搜论文“In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of
Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome
Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)”作为依据。法国的研究也支持抗病毒作用，如果按照连续三天病毒检测为阴性即算病毒清除的话，羟氯喹组11/20 （55%），单药组7/14（50%），双药组4/6（67%），如果这样报告，结果会更好、更明显。只可惜对照组实在太差，检测的力度根本无法做有效比较，转阴情况大部分病人无法判断，现有数据只有1/16（6.3%）。因此，这个治疗方案有趋势，正如“ytwadk”所指出的，羟氯喹可以降低死亡率。而更重要的是用药后可以降低传染风险，至少医护人员的感染风险会降低。

[ytwadk]

硫酸羟氯喹在抗击疫情中不用作抗病毒药，而是抑制免疫力，防止危重病人出现细胞因子风暴最后导致肺功能衰竭而死亡，这是减少死亡率的有效药。

得了S亚型病毒的人根本不需要任何药，靠人体自身免疫力就可以抵抗，自行恢复。只有得了L亚型的病人，到了开始恶化的前期，高烧，咳嗽，血氧过低时，这时服这个药，会明显减缓症状。

这种方法已经在中国，韩国使用，有明显的临床效果，死亡率明显降低。