Mitsunobu反应在烷基醇的取代反应中用得非常普遍，是构建碳杂键非常有效的方法之一。本期我们首先来复习一下Mitsunobu反应：
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伯醇和仲醇都可以进行Mitsunobu反应，仲醇手性翻转，叔醇不反应；
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亲核试剂质子的pKa值必须小于甜菜碱式中间体（betaineintermediate）的pKa 值（～13）【最全核磁溶剂残留峰和PKa table等学习进阶资料】，否则亲核试剂的质子不能被中间体夺取；
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氧亲核试剂主要产物为酯和醚，硫亲核试剂主要得到硫醚，氮亲核试剂常见的有酰亚胺，羟胺，杂环氮和叠氮酸；
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可以进行分子内反应，三元、四元、五元、六元和七元环醚和环胺可以用此反应制备；
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此反应也可以生成碳碳键，亲核试剂主要是活性亚甲基化合物，如β-二酮，β-酮酸酯等等，但β-二酯活性达不到；
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用酰卤，卤化锌或卤化锂作为卤离子源，可以把醇转化为相应的卤化物；
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低极性的溶剂有利于反应，通常用四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯作为溶剂，有时候乙酸乙酯，乙腈和DMF也用作溶剂；
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反应温度通常在0℃到25℃之间，底物的位阻较大的反应温度也要提高；
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投料顺序至关重要，首先应当将亲核试剂，底物，三苯基膦溶解于适当的溶剂当中，比如四氢呋喃（或者乙醚等），冷至零度，然后将DEAD缓慢滴加，最后在室温下搅拌。
若反应不完可以升温到室温或者继续加热进行。另外一种投料方式，是将三苯基膦和DEAD先于溶剂中搅拌，再将底物和亲核试剂依次溶剂加入。
?1994年，Tsunoda教授首次报道了氰基亚甲基三正丁基膦试剂(CMBP)，并运用于Mitsunobu反应中，后来被称为Tsunoda试剂或Tsunoda反应，结构如下图所示。Tetrahedron Letters. 1994, 35, 5081-5082.
设计理念：
根据Mitsunobu反应中的中间体zwitter ions (B)，中间体B的碱性决定了Mitsunobu反应中可以使用酸（H-A）的酸性。中间体B能够拔去亲核试剂（H-A）中的质子，才能生成亲核性的负离子（A-），继而发生后续的取代反应，若不能发生去质子化则不能反应。而Tsunoda试剂发生反应的中间体是phosphorous ylides(A)，同样，中间体A的碱性决定了Tsunoda反应中可以使用酸（H-A）的酸性。根据相关实验和PKa表，中间体A的碱性强于中间体B的碱性，所以Tsunoda反应中所使用的亲核试剂的酸性可以比相应的Mitsunobu反应中亲核试剂的酸性更弱，也就是亲核试剂的PKa值可以更大。
通过对三种不同酸性的亲核试剂的对比可以看出，CMBP体系优于TMAD体系优于DEAD体系。
后来，也有人将其应用到吡唑与伯醇的Mitsunobu反应中，原料4在常规Mitsunobu反应条件下是不能反应的，但使用CMBP体系就可以顺利得到产物，再一锅法进行Suzuki偶联反应。org/10.1016/j.tetlet.2018.03.045
总结一下：在Mitsunobu反应中，偶氮二甲酸酯的烷基体积越小，反应结果相对越好；当遇到亲核试剂酸性较弱或使用二级醇取代时，可以尝试CMBP体系；室温下不反应可以尝试加热（CMBP比三苯基膦更抗热）。
本期介绍的Tsunoda试剂可以将亲核试剂的PKa值扩展至大于12，往后大家在做Mitsunobu反应时，不要只会使用DIAD/PPh3, DEAD/PPh3了，不妨考虑一下CMBP。
