肺癌患者产生耐药性后如何化疗

进展后继续EGFR抑制的概念是基于耐药细胞的固有异质性。临床前模型证实耐药肿瘤具有异质性，其中一些克隆依旧具有对之前EGFR抑制剂敏感性。而在临床上就表现为停药后的疾病反跳（flare）现象。大约25%患者会出现flare现象，重新使用之前的EGFR TKIs会迅速改善症状，提示进展后继续EGFR抑制可能出现临床获益。

　　2013年，Goldberg等回顾性分析78名EGFR突变厄洛替尼进展的NSCLC患者，其中34%接受化疗合并厄洛替尼，44名接受单纯化疗。研究表明和单纯化疗者相比，接受化疗合并厄洛替尼的患者具有显著改善的ORR（ORR 41% vs 18%；OR：0.20；P=.02）。虽然PFS和OS没有差异，但改善的ORR提示进展后化疗中维持EGFR抑制可能具有获益可能，值得进一步的前瞻性研究。

　　Halmos和近期公布的IMPRESS研究都提供了EGFR突变肺癌患者进展后化疗合并EGFR TKIs治疗的随机前瞻性数据。IMPRESS是一项大型亚洲研究，共纳入265名EGFR突变肺癌患者，一线吉非替尼耐药后随机分为顺铂/培美曲塞标准化疗合并吉非替尼或安慰剂组。化疗中添加吉非替尼并无获益，中位PFS（两组都是5.4个月）或ORR（32% vs 34%，p=.76）都无显著性差异。虽然最终结果还不成熟，早期OS分析显示化疗合并安慰剂组反而优于吉非替尼组。虽然还在等待生存分析的最终随访结果，但很多医师已经改变了进展后化疗添加TKI的常见临床实践方式。

　　Halmos的研究进一步支持了IMPRESS的结果，表明EGFR抑制剂耐药后，化疗中添加EGFR TKI中不能使患者受益。因此在进行临床决策时医师和患者还要考虑一些重要问题。

　　第一个问题是什么时候去改变治疗

　　Halmos和IMPRESS研究都纳入了影像学RECIST进展后的患者，但越来越多的证据表明这可能不是最合适的临床模式。无症状进展后继续之前的EGFR TKI治疗很常见，这一方式被最近许多研究所支持。Lo等回顾性分析42名一线厄洛替尼治疗患者的数据，发现大多数患者在RECIST进展后还可以继续服用厄洛替尼；RECIST进展后到更改为化疗的中位时间是3.2个月，21%的患者甚至可能延迟化疗达1年以上。一些临床变量可能是延迟化疗的预测因子，如对一线厄洛替尼更长的无进展时间，进展发生在病灶部位而没有胸外转移，影像学肿瘤生长较慢等。同样的，前瞻性ASPIRATION研究也证实RECIST进展后患者可以继续从厄洛替尼中获益，中位进展后TKI持续时间为3.1个月。和Lo等的研究类似，ASPIRATION表明对一线厄洛替尼反应良好的患者最可能从进展后继续厄洛替尼中获益。总的来说，这些研究表明许多患者RECIST进展后可以从继续一线EGFR抑制剂中获益。虽然关于改变治疗的最佳时间的前瞻性数据较少，常见的临床实践是继续EGFR TKI治疗直至患者出现进展的临床征象或担心出现由于肿瘤较大或部位不佳而出现并发症。

　　第二，选择进展后治疗需考虑对之前EGFR治疗的耐药机制

　　大约50%-60%的患者耐药后发生T790M突变，他们可能从新的T790M特异性EGFR抑制剂如AZD9291，CO1686等中获益。这些药物的临床试验结果可喜，而且FDA已经批准AZD9291上市。因此，对于具有T790M突变的进展患者，最佳治疗为转换到T790M特异性EGFR抑制剂而不是二线化疗。所以是否继续一线EGFR抑制剂更多涉及T790野生型和靶点耐药机制不明的患者。近期，IMPRESS研究中的血浆生物标志分析在2015世界肺癌大会中公布，探讨是否T790M状态影响化疗中继续TKI治疗的获益。研究者发现血浆未检测到T790M的患者，化疗联合吉非替尼具有改善PFS的趋势（联合6.7个月，单纯化疗5.4个月，HR：0.67；p=.07）。

　　EGFR突变患者进展后的最佳治疗策略是一个复杂的问题，需要个体化疗考虑。总的说来，RECIST进展后并不一定需要立即换药，一些患者能从继续初始治疗中获益几个月。有可能的话，重复分子检测发现耐药机制（通过非有创的血浆循环肿瘤DNA分析或组织活检）可指导下步治疗。具有可检测到T790M的患者，三代T790M特异性EGFR抑制剂是标准治疗。三代EGFR抑制剂可能对T790M阴性患者也具有活性，这些研究正在进行中。

　　现在，二线化疗仍然是没有T790M或其他靶基因患者的标准治疗。基本上不推荐二线化疗中继续EGFR TKI治疗，但IMPRESS研究的生物标志分析表明T790M阴性患者可能从继续EGFR抑制中获益。之前具有flare现象的患者具有再发生flare现象的可能，也许能从继续TKI治疗中获益。我们需要进行关于T790M阴性患者的耐药后继续EGFR TKI治疗的研究来找出进展后的最佳治疗策略。