阿尔兹海默病系列（三）

阿尔兹海默病系列（三）

病理表现

阿尔兹海默病的病理表现有：

大体观:  脑部呈现弥散性萎缩，特别萎缩得厉害部位有海马回， 额叶，颞叶及顶叶。 脑回变少变窄， 脑部沟裂增宽。脑重量比正常降低20%。脑室增大。

 

 

显微镜下：

1）细胞外神经斑块 (neuritic plaque), 淀粉样蛋白引起的神经元损伤。淀粉样蛋白是由β淀粉样蛋白加上变性的神经纤维引成。这里面可能也有Τau蛋白存在。

2）细胞外β淀粉样蛋白肽沉积；

3）神经元内神经纤维变性，表现为神经纤维缠绕 (neurofibillary tangles)。

    

 

神经病理学家通常用上面三个作为指标将病理变化程度划分等级。如β淀粉样蛋白分布分数；神经纤维缠绕分级；神经斑块密度分数。

除了以上三个基本变化外，其他一些常见的病理变化如下：

4）在脑部的β淀粉样蛋白沉积处，发现有大脑淀粉样蛋白血管病。

5）一些阿尔兹海默病（特别是中晚期）的标本中也发现有一种称为路易体(Lewy body)的包含体, 包含体内有α-Synuclein积累。

6) 血管性脑损伤。可能与局部小血管缺血缺氧有关。

7）海马回硬化(hippocampal sclerosis):锥体细胞丧失及硬化与阿尔兹海默病的病理改变程度不成比例。

8）TDP-53(transactive response DNA binding protein)免疫反应性包含体。它是非特异性的，也可见于肌萎缩侧索硬化症，额叶颞叶痴呆。


发病机制

阿尔兹海默病的发病机制总的说来还是不完全清楚。一般认为是阿尔兹海默病的病人脑部有β淀粉样蛋白产生过多或/和对其清除有障碍， 过多β淀粉样蛋白的累积导致了上述病理变化。

β淀粉样蛋白：β淀粉样蛋白来自称为淀粉样蛋白前体蛋白(APP)，通过内蛋白溶解裂解而来。裂解酶为β-secretase 及γ-secretase 。

Presenalin 是γ-secretase复合体之一部分。

Presenalin 1 （PSEN1)或Presenalin 2 (PSEN2)突变可导致神经毒性的β淀粉样蛋白产生过多。动物试验显示β淀粉粉样蛋白小量凝聚形成的寡聚体可能具有神经毒性。

Tau蛋白：另一重要的与阿尔兹海默病发病机制有关的蛋白质是Tau蛋白。Tau蛋白是一种微管相关蛋白，参与微管的组装与稳定。在阿尔兹海默病，Tau蛋白被过度磷酸化并凝聚形成配对的螺旋丝(paired helical filament, PHF)的Tau蛋白。它们在神经元胞浆内组成了神经纤维缠绕的主要成分，这种改变了的Tau蛋白有较强的神经毒性。另外，Tau 蛋白在神经元之间的传递是阿尔兹海默病病情进行性恶化的原因之一。

研究表明还可能有其它的发病机制。如APOE4基因可能损伤β淀粉样蛋白在大脑的清除。

除了阿尔兹海默病外， 还有一些疾病也有Tau病理表现， 这些有Tau蛋白病理表现的疾病统称Tau病家族（Taupathy）， 包括：

 

Tau 病家族（Tauopathies characterized by abnormal hyperphosphorylation of tau）

• Alzheimer disease, including tangle-only form of the disease

• Down syndrome, adult cases

• Guam parkinsonism dementia complex

• Dementia pugilistica

• Pick disease

• Dementia with argyrophilic grains

• Fronto-temporal dementia

• Cortico-basal degeneration

• Pallido-ponto-nigral degeneration

• Progressive supranuclear palsy

• Gerstmann–Sträussler–Scheinker disease with tangles