雅美之途
教育，人文，社会
从圣路易斯华盛顿大学教授Evan Sadler（文中称为Evan或桑德勒）的Visitation（追思和遗体告别议式）回来，Creutzfeldt-Jakob Disease（CJD, 俗称疯牛病的一种）于12月13日夺走了他的生命，享年67岁。桑德勒从发病到去世只有几个月的时间，病情发展之迅猛几乎是以天来计算的。他坚持上班，但是在同事眼前，他的病情从走路不稳、到需要拐杖、再到完全依靠轮椅不断地恶化着。在癌症成为慢性疾病的今天，人类对这种神经退化性疾病的机理知道的很少，几乎没有任何治疗。
桑德勒的太太琳达在殡仪馆靠近门的地方与追思者逐个握手和寒暄，接受大家的致哀，也告之病程的发展。大家都怀疑他的发病可能与吃感染的牛肉相关，并且他们确实去过南美，这是琳达那天告诉我的，他们在五月份去秘鲁时没有任何症状，六月底参加桑德勒的45周年校友团聚（应该是普林斯顿本科毕业）时也沒有问题。七月开始在激烈运动时桑德勒出现不协调，琳达和桑德勒为交际舞星，在舞场上桑德勒的舞步出现不稳。他们开始找神经内科医生治疗，最初以为是神经肌肉方面的疾病，也怀疑过自身免疫性疾病，但是激素等免疫抑制治疗无效。
从CJD疾病的机理与各种亚型看，可以初步判断桑德勒所患的是属于那10-15%的遗传类型。朊蛋白（Prion) 是位于第20号染色体上朊蛋白基因编码的，这种蛋白拥有未知的生理功能。突变的朊蛋白基因导致CJD, 我们对正常朊蛋白如何变成病理性蛋白的机理完全不清楚。更要命的是这些病理蛋白能够抵抗蛋白酶的消化，这样它们不能被机体拥有的自我清除功能所消化。这些病理蛋白质能不断浸蚀脑组织，让它们变成杆状或纤维化，最后脑袋都变成海绵空洞化，十分可怕。桑德勒夫人琳达对我说，他们会做尸检的，这有利于确诊和增加人类对此类疾病的认识，虽然琳达强调她丈夫的病是经典性的，不可能出现误诊的情况。至于说到这疾病的家族性，让我想到偶尔见到的桑德勒女儿，确实像美国人说的那样，她有些行为怪异，染红发，她完全能站立行走，但是说着说着就去坐轮椅了，也坐轮椅在走廓上到父亲实验室来。
以前我们经常说的疯牛病，与吃感染后的牛肉相关，作为感染物的朊病毒只有蛋白质没有核酸成份，仍然依赖基因产生蛋白，但是现在发现这种退化性疾病的部分亚型与病毒感染毫无关系。从琳达告诉我的，桑德勒的病似乎也排除了感染牛肉的可能。我们不能不佩服华大神经内科医生的快速精确诊断，使我们能为桑德勒正式告别。琳达对我在追思场合这样说：“从诊断到去世，二个多月，that’s it!”，确实令人震撼。诊断后华大及时组织了十月中旬的那场告别学术报告会。当时桑德勒坐着轮椅出席，还照着稿子讲了话，并逐个与我们握手话别，据了解他的人说当时他已经出现了部分记忆丧失。
在追思会上，桑德勒的遗体就在旁边，但是我见到的是悲伤中的欢乐气氛。大家在庆祝桑德勒的灿烂人生，Tim Ley, Stuart Kornfeld 和John Atkinson全到场，后两位还带上太太正式着装出席。我们最大的收获是见到桑德勒的儿子，那个曾经在克雷登的优秀高中生，他与父亲同名 (父亲用中间名, 儿子将父亲中间名变成first name), 我索性称他为小桑德勒。我们儿子以前是小桑德勒的数学竞赛伙伴，他们均处于当时州里数学最好的那层。记得有次儿子提及小桑德勒似乎是因为犹太节假日不能参加数学竞赛，但是这追思会没有半点犹太文化的色彩，遗体也没有按犹太的规矩在几天内下葬。当我向小桑德勒提及高中数学竞赛时，他补充说你儿子在辩论队也是我的强劲对手，这点倒是完全出乎我的意外。我做过辩论的裁判，任凭在记忆中搜索，也找不到小桑德勒参加辩论的影子。
我知道小桑德勒去了父亲的母校普林斯顿读本科，真学了数学专业；后来在NYU读了经济学的博士，现在哥伦比亚大学经济系做助理教授。小桑德勒说他们家四人都是博士，他虽也是走的学术道路，但为家里唯一不需做实验的人。我在他的哥大网站得知其业余爱好是交谊舞特别是拉丁舞，那里放了好多视频，我们的谈话自然从拉丁舞开始。阿肯森教授在旁边说，我是个爱看鸟的人，所以孩子们也喜欢看鸟和户外活动，阿肯森对小桑德勒说：“你父母跳交谊舞，这技能也传给你那？”。可是小桑德勒迅速回答：“不是啊，我在普林斯顿先学的“，“再与我妈妈跳，那种儿子-妈妈跳的舞，然后我父母才开始跳了”，原来是儿子传给了老子。桑德勒和琳达出现在舞池的风采，大家可以想象，俊男美女的那种。可惜疯牛病的最原始的症状让桑德勒的舞步出现偏差，随后彻底打破了他维系成常态的精美人生。
小桑德勒参加的交谊舞比赛。
桑德勒的两个同行或前直接竞争对手Ken Kaushansky和David Ginsburg共同执笔，在美国血液协会的通讯上发表了纪念他的文章，两位均为美国医学界的领袖人物。所谓同行评议，无论是对你的文章、经费甚至在你离开人间后写的纪念文章，都是最直接、最详细也是最公正的东西，你的所有命运和遗产都在你的同行的眼皮底下，而你对世界的贡献几乎都是以文字的形式存活的。因为大家几十年在同一领域，对你的品行和贡献最为了解。David甚至在克隆vWF和ADAMTS13时为桑德勒的直接独立的竞争对手，特别是共同克隆后者的激动人心的年代。
讲点科学，von Willebrand疾病是最常见的出血性疾病，桑德勒在西雅图，David在哈佛在各自的博后期间找到了导致这种疾病的蛋白。他们分别克隆了这个被称为von Willebrand Factor (vWF)的蛋白，其分子量可能从40万到20百万（30万的单体组成)，这个巨大蛋白的发现让人类对此类疾病机理的认识进入到分子水平，而桑德勒在华大作为HHMI研究员对vWF的功能进行了系统的研究。vWF有两大功能：一个是作为内皮细胞膜上的受体使血小板粘附而参与凝血，我们知道血小板在血管损伤处的聚集对凝血事关重要；vWF的另一个重要功能则是携带第八凝血因子去凝血，所以vWF的缺陷和功能异常应该会导致出血的机会增加。像vWF这么大的蛋白，必须有蛋白酶来切割才能产生小的活性蛋白去行使生物功能，这就是同济校友郑兴龙在桑德勒实验室做出的杰出贡献，他们找到了切割vWF的蛋白酶ADAMTS13，一个名字十分奇怪但是拥有重要功能的酶。
我在这里要强调是，成就郑兴龙职业生涯的那个发现是发表在影响因子只有4.01的JBC上的，其重要性是发表在影响因子12.485的Journal of Allergy and Clinical Immunology临床杂志上的文章无法企及的。因为前者是涉及生命机理的根本性发现，后者是发表在喜欢写文章更热衷于引用文章的医生们的临床杂志上的。年轻的从中国出来的博士后们，你们如果想从被那些海归教授带坏的风气中醒悟过来，首先就是通过摆脱影响因子来欣赏科学的原创性。
华大资深院士Stuart Kornfeld在评价桑德勒时，称他为最早把分子生物学技术带到凝血领域的人。Stuart为奠定蛋白质糖基化领域的代表性人物，可惜诺贝尔委员会在授予耶鲁教授James Rothman的蛋白质运输的诺贝尔奖时漏了Stuart。Ken和David在文中盛赞桑德勒的为人和对科学的贡献，认为他的贡献将不会随他躯体的消失而离开我们。这就是我长期认为的，科学家和艺术家对世界的长久影响力要超过很多曾经风光的政治强人。
Ken和David在文中为我们清楚地描述了桑德勒追求精准的特点，他去哪里都跑步并且记表，红灯阻断跑步时他则让跑表停止。有次他在费城跑步时，自己发生室上性心动过速，他通过刺激颈的迷走神经来抑制心律失常，这是个危险的操作，他不愧为杜克的MD/PhD (之前从普林斯顿以最高拉丁荣誉本科毕业)。有趣的是，桑德勒在做这些自我治疗时，他按时将那记时的跑表停止，他们感叹桑德勒对待跑步就像对待科学那般精益求精。
我想在这里谈谈做科学的风格，这个可能与人的性格相关，包括桑德勒的上述专注的性格。在九十年代，我们CSRB的十楼十分风光，只有几个实验室，但是几乎能创造每四个月一篇Cell, Nature或Science的记录。我想比较这四位当时的HHMI研究员：John Atkinson，Evan Sadler, Dennis Loh和Stan Korsmeyer。现在看来他们对科学的贡献各有千秋，各自以自己的东西立足科学史，Atkinson发现补体调节蛋白，Sadler的凝血分子机制，华裔Loh做出人类首个TCR转基因鼠并且发现淋巴细胞选择与耐受机制（还应该包括培养出Ken Murphy), Korsmeyer则是凋亡领域的开创人。Loh和Korsmeyer实验室大量产生名牌杂志的文章，而Atkinson和Sadler则多发Journal of Clinical Investigation, JBC，JEM或PNAS, 鲜少Nature或Science, Atkinson和Sadler是否感受到邻居的压力，我不得而知，但是他们永远在自己的三分田里耕耘，Sadler更是当了几乎是他们中最长的HHMI研究员（近25年)。那是基因踢除的疯狂年代，Dennis Loh后来变成见到重要分子就knockout的程度。Loh不惜做走廊那边Korsmeyer发现的蛋白Bcl-2的敲除老鼠，仅在Science早于Korsmeyer的Cell文章几个月发表。两边都有相互轮转的学生，没有不透风的墙，结果关系弄得很僵。Andy Chan来华大，Loh与他合作把ZAP-70敲除，大有近期结构学家从植物做到人脑的态势。
告别Evan，意味着我们已经离别了这对被病魔拆散了的颜值超群而友好的伴侣。我没有机会看桑德勒在交际舞场的舞姿，但是他的微笑和风度总是在走廊、电梯和报告厅里；即使在九月中旬我突然见到坐轮椅的他，他仍是友好地与我打招呼。永别了这位美国血液病协会的前主席，他属于群星璀璨的圣路易斯华盛顿大学的一道风景。
桑德勒夫妇与儿子，以及跳舞的照片。
桑德勒追思会。
下面是我参加华大为Sadler举行的学术报告会的照片和文字。在他活着的时候做这事的目的，是为我们创造一个机会向他告别。
David Ginsburg以这种方式向自己的老朋友Evan Sadler告别，悲伤从笑声中来，这也是我们文化里没有的东西。David弄到Evan最早的照片，他在玩爸爸的听诊器；找到Evan几岁时的文章，原来是同名老爸的临床病例报告，Evan是从偏辟的西弗吉利亚去的普林斯顿。他的高雅风范让我总认为他是纽约银行家的儿子，看来娶了漂亮太太的男人，自己也要在时尚上合拍。
Ginsburg在Sadler演讲中的照片：Evan在普林斯顿读本科时就发表文章，在杜克读MD/PhD期间，他在JBC发表了8篇文章，其中4篇为第一作者，还被邀请发表过经典综述，Ginsburg向在场的年轻人打趣说这是优秀学生的标杆。
Ginsburg在Sadler演讲中的照片：华大院士Stuart Kornfeld说，他当年想把Evan从杜克招来做血液Fellow, 没有成功。Evan和太太Linda去了西雅图华大，Evan最辉煌的成就之一发生在那里的博后期间，他与在哈佛做博后的David Ginsburg各自竞争而独立克隆了von Willebrand Factor, 当时为凝血领域最大的发现。Ginsburg和Sadler为杜克医学院只相差一年的高低班的同学，但是他们在校时彼此不认识，本科则是前者耶鲁后者普林斯顿。第四张为Evan当年克隆vWF序列的笔记本，David说当年我们如果知道这原始资料就好了[呲牙]。两人先后成为HHMI研究员，HHMI的杂志还专门为他们写过科学新闻的报告文章，David调侃怎么衣服的条带都一样。
Ginsburg在Sadler演讲中的照片：Evan Sadler给Ginsburg的第二张图表，含有他发现的两个重要蛋白质，也就是现在我们知道的教科书里的凝血分子机制。最后一张列出Evan Sadler为美国医学科学院的院士，论成就我不吃惊，但是以前沒注意到。也就是说我们这层楼里有三位美国院士：Wayne Yokoyama, John Atkinson 和Evan Sadler, 每人都有载入医学史的重大贡献。在华大这地方，你的脊梁骨如果不硬，会被他们压得喘不过气来，虽然他们都很nice。
David Ginsburg在Sadler演讲时的照片：不算是记录但是已经是相当壮观的成就，从他实验室培养出了23位教授，包括现在已经成为美国正教授的Richard Ye (海归去了澳门)、吴庆宇和郑兴龙。会后遇见在UAB做副系主任和教授的同济校友郑兴龙，马上要求合影留念，但是我还是对郑兴龙强调：我不习惯与名人合影，全是因为是同济校友。
David Ginsburg在Sadler演讲时的照片：国际会议特别是去日本的会议，这里曾经和现在都有大量日本科学家来进修，回去后有些成为领域的领袖。Sadler的前博后这样解释第七图：“日本的折纸艺术，纸鹤的意思是祈祷平安健康。Kenji说他和家人一起折了一千只。”
David Ginsburg在Sadler演讲时的照片：国际会议。最后一张是他和Linda前不久去秘鲁，大家开始怀疑他的疾病是否与此次旅行相关。
David Ginsburg在Sadler演讲时的照片：桑德勒实验室一直拥有无数流动的中国和日本博士后，家里也迎来可能是华裔的媳妇，据说是位医生。其他照片为做了爷爷的Evan, 这是女儿的孩子。
这里要就桑德勒家拥有亚裔媳妇说几句话。当年饶毅在圣路易斯华大向美国生化和分子生物学会发难，举例抗议该协会标杆性杂志JBC（仍然是世界最棒的生物化学杂志，别信那些影响因子）的编委会很少亚裔，把该美国协会逼到死角。因为JBC编委会的亚裔数量与亚裔教授的广大群体完全不相称，事实后来证明饶毅的抗议直接增加了JBC的亚裔编委数量。当时桑德勒的太太琳达代表该协会回复，她的博士和博士后的导师全是诺贝尔奖得主，当然自己的学问与丈夫不是一个级别的。琳达的辩词是，华裔科学家里有多少人把美国当家看？他们多少人把美国当跳板而随意离开？这些真话让愤青或愤老不舒服，说这话的时尚女士现在家里的血也将会与华裔融合了，这正是美国这个国家的可爱之处。Atkinson有次去以色列开会，我问他对古典或宗教是否有研究，他说沒有。我们开玩笑说他不是犹太人但是往以色列跑，话题谈及祖先国家的来源，他说：“我呀，英格兰，德国，爱尔兰和法国的血统都有点，那天弄点亚裔的血就好了！”
David Ginsburg在Sadler演讲时的照片：David在很短时间被通知向Evan告别，他来到Anheuser-Busch的故乡圣路易斯，使用Anheuser-Busch的著名广告语结束演讲：“I Love You Man”。David把I改成了We, 太恰当了。
对于学者的人生来说，最重要的是你的直接同行对你的评价，你再怎么吹牛都沒有用，你的全部才华与贡献全在你的著作中。Evan Sadler所在的ASH（美国血液病协会，American Society of Hematology)在会议当天，在网上公布，授予他模范服务奖（1998年起始的奖项), Evan曾经担任过ASH的主席。ASH专门派两位官员来宣读奖项，Evan用写好的稿件致词。他在以前的学术报告会曾是多么聪明、干净而逻辑清晰，现在变成这样[流泪][流泪][流泪]
没有任何人要求，全体起立，长时间鼓掌，向Evan致敬[强][握手][玫瑰][流泪][流泪]
最后的安排是给大家向Evan问候的机会，身患重病的Kathy Ponder也来的。我和Evan交谈时，主要谈及同为数学才子的儿子，他儿子真去普林斯顿读了数学，然后NYU经济博士，现在哥大助理教授，Evan告诉我：“他的经济学需要很强的数学基础”。我就不知道他娶了华裔的帅气儿子作为业余交谊舞星的基因是来自他还是Linda？[呲牙]
Evan Sadler去世几月，实验室仍会运转到2019年的年底，正由Stuart Kornfeld代管，待NIH资助用完为止。今年开年他的实验室在他去世后发了两篇Blood文章，当时他确诊后的任务就是把文章送出去。但是他的工具书，从Phage display到Dorland’s字典则作为垃圾丢掉，被我这人捡到似宝。这字典我家有更大更新的版本，但是Evan用烂的1985年版本，特别留作纪念。那时他刚到华大做Assistant Professor, 小桑德勒还沒有出生[呲牙]。
专业摄影师拍的去年10月整个医学院向Evan的道别，一个多月后他就走了。最后照片的那位曾在桑德勒实验室受训，现为Iowa大学的MSTP的director, 我将他的推特放上。
Ken Kaushansky和David Ginsburg纪念桑德勒的文章。
Dennis Loh 出了事情，离开了学术界。
Spanning more than four decades, the research of Earl Davie, MD, PhD, has elucidated many areas of the coagulation cascade and led to effective treatments for patients with hemophilia. With colleagues, Dr. Davie devised the revolutionary theory that proteins in the blood plasma are activated by minor proteolysis in order for blood to clot and then proceeded to identify and characterize these proteins in detail throughout the 1960s and 70s. Later, with new DNA technologies, he also isolated, sequenced, and expressed the genes for these clotting factors. For these critical achievements, Dr. Davie received the Society's Henry M. Stratton Medal in 1993. He is professor emeritus of biochemistry at the University of Washington in Seattle