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精神病和天才有时仅一纸之隔

(2018-06-06 15:15:06) 下一个

Louis Pillemer。照片来自Journal of Immunology。

最近的一个合作研究非常有趣,涉及领域里的经典故事,曾经在学界广泛流传,精彩程度几乎可以拍成好莱坞的电影。1980年美国免疫学家协会主席Irwin Lepow在他的任职演讲中说出过那段往事,他是当事人的学生。我还记得William Ratnoff就此写过科学史的论文,在芝加哥大学出版的关于生物医学与社会的论集中发表。这个故事告诉我们:有些创造性的科学天才本身就是精神病患者。我朋友更是对我说,大量著名作家也患有bipolar(躁狂与忧郁合并症)。

在我们不知道体内存在淋巴细胞的时代,科学家的大部分时间是研究血清的两种免疫成份:抗体和补体,补体以辅助抗体杀伤病原微生物而得名。人类开始知道抗体能够通过与抗原结合成的免疫复合物活化补体,也就是现在我们知道的补体活化的经典途经,通过补体的C1,C2和C4。这个概念被出生在南非的美国科学家Louis Pillemer(匹勒默)颠覆或修改, 但是这个过程历时近20年,有人还因此付出了生命的代价。匹勒默和同事观察到,如果将血清与能够活化补体的真菌膜成份Zymosan混合,在低温(摄氏17度)孵育后离心,那些存留在血清中的C3则不能在摄氏37度的条件下活化。匹勒默推测有种因子被Zymosan移走了,而把该因子从Zymozan洗脱下来后再加回去则能恢复C3在37度下的活化。匹勒默把这个因子命名为Properdin, 源于古拉丁语Perdere, 为催毁的意思。这样他们发现了一种叫Properdin的蛋白能够在沒有抗体的情况下活化补体,并且是奇迹般和自发性地活化。这种内在的机制(神创论者会说是上帝设计的), 可以不断地输送裂解的免疫分子去监视随时入侵的病原菌。匹勒默将此机制称为Properdin系统,也就是我们现在熟知的补体活化的旁路途经。旁路只是相对于经典途经而言,实质上旁路要重要得多。现在认识的旁路途经更加古老,因为经典途经需要抗体所以是进化得较为高级的产物。因为旁路途经可以扩展其他两个补体的通路,有人甚至认为80%左右的补体活化与它相关,我们可以此欣赏匹勒默的贡献有多么大。

匹勒默将他们的发现于1954年发表在《Science》上,那是我们的免疫学知识十分缺乏的时代,根本没有所谓淋巴细胞介导的细胞免疫这一说法,人类也只知道用酒精去分层蛋白质。他们的论文造成轰动,《纽约时报》和美联社都大幅报道,外行的报道把该实验结果描写成人类找到了抵抗病菌的神奇武器。《纽约时报》甚至为此罕先地发表社论,匹勒默顿时成为科学明星,风光无限,踌躇满志。他的学生后来辩称,匹勒默本人没有提供材料为媒体的热度加油,这个辩词很难让我接受。中国向来有捧杀之说,这对于一个精神不稳定的人其实是灾难,尤其当他脆弱的神经根本无法面对科学界惯有的残酷质疑的时候。

匹勒默的经历相当传奇,他虽然出生于南非,但是为美国中西部人,一岁时随父母移民美国,长在肯德基。从现存的照片似乎看不出来,但是他小时候肥胖和天生的结巴,这两项使他备受歧视。他求学的路也十分不顺,从这些他不断入学、退学或被要求离开的学校名单就可以看出:俄亥俄州立大学、西弗吉尼亚的Marshall学院以及宾州的Franklin and Marshall学院。他没有在这上面的任何大学或学院里毕业,他纯粹就是一个屡学屡败的人。他靠打橄榄球读OSU,第一学期就失败;后去西弗吉尼亚读半途书。又去杜克打球,他在杜克读完了本科,然后入读杜克医学院。他在杜克医学院顺利时,第二年参加医生执照考试的成绩为全美国的第二高分,他无疑拥有聪明基因。但是好景不长,他的情绪开始严重不稳,加上酗酒,在杜克医学院的第三年遭遇开除。他为了谋生去参加医学考试,这样允许他在肯德基的乡下在没有MD的情况下也能行医,条件是必须是20英里开外没有正规的医生,价格为50美分看诊一次病人。这期间他患有严重的抑郁症,他并不享受那样的生活。

他的姑姑认识Western Reserve大学病理研究所的头,经家人的牵线使他重回学术界,这个后门几乎救了一位科学天才,证明当时美国科学界是相当灵活机动的。匹勒默明摆着拥有精神方面的毛病,精绪不稳定,曾经被杜克医学院除名,百年老校Western Reserve仍然接纳他读博士,并且留下来很快成为生化的正教授,他还在哈佛学到当时先进的蛋白质分离技术。现在的Case Western University是在1967年由Case Institute of Technology和Western Reserve University合并而成,为理工加人文的综合性大学, Western Reserve(1826年)的创办更是早到当时必须称俄亥俄为西部的时候。当时Western Reserve和纽约哥大曾经是美国实验生物学的重要中心,匹勒默的成功更是增加了那里的热度,访问者不断。据说匹勒默的好多实验是在脑袋里先完成的,然后在试管中进行,结果好时他欣喜,结果坏时他抑郁,甚至莫名其妙地消失几天。我翻阅史料时,很吃惊地发现他这样的人还结婚和拥有做技术员的太太。

正当匹勒默的Properdin系统风光时,耶鲁的Robert Nelson向他发动攻击,Robert以前在DC周围的军队医学研究所,后来去了迈阿密大学。Nelson的实验发现:匹勒默半纯化Properdin的过程会活化经典途经的早期补体蛋白, 更要命的是Properdin提取物中还含有抗Zymosan的抗体。身为休斯研究员的Nelson也不是省油的灯,先在学术会议上, 后在J Exp Med(JEM, 1958年)正式成文称匹勒默的Properdin系统可能是错误的,为污染了的抗体造成的假像,因为应用匹勒默粗提Properdin的方法发现提取物中含有抗体,并且血清与Zymosan混合后还能消耗C1, C2和C4等经典途经必须的补体成份。也就是说科学证据说明,匹勒默因为技术不过关把看到的经典途经当成了新的发现,这里还存在Nelson在公开场合对匹勒默的攻击,有些甚至是人生的攻击:你那水准居然炮制了新发现,这类言语应该可以想象。当时科学界迅速有人跟进研究,数个研究组连续发表至少六篇文章支持Nelson的观点,包括Nature和Science的文章。时为全球最著名的补体学家Manfred Mayer从起始就协助Nelson建立方法,然后参与强烈质疑匹勒默的Properdin学说,美国学界从开始接纳Nelson的观点到完全否认匹勒默学说的时间很短,似潮来潮往,几年后Properdin系统被嘲讽为“来自Western Reserve的假象(artifact)”。当时基本上没有欧洲人发言的机会,因为他们在战后重建中,他们的学者都往美国跑,但是欧洲人在观看美国人内斗后倾向于同情匹勒默。

科学家里面争强好胜者不少,匹勒默本身就有精神病,经受不起同行的这般质疑,陷入深度抑郁。他在Western Reserve自己的实验室里,喝了大量barbiturate,于1957年8月31日自杀身亡,而barbiturate为当时常用于补体实验的试剂。这匹勒默也太脆弱了,他居然死在Nelson的正式论文发表之前, 虽然他的自杀事件确实发生在从1957年补体领域的会议回来后不久。他去世时年仅49岁,还有四个年幼的儿子。当然我们应该说匹勒默为因抑郁症而自杀,多少来自疾病本身,多少来自科学竞争对手,则很难判断清楚。

匹勒默死后,他的学生Lepow被研究所所长留下继续整理和核实了匹勒默的研究课题,在随后的四年中发表了九篇论文,其中七篇署上已经去世的匹勒默的名字。他们一直坚持自己的观点并以实验结果参与争辩,直到1968年正式纯化出十分复杂的分子量为220,000的蛋白质Properdin。他们发现以前污染的抗体被移除后,并不能改变Properdin系统的活性。他们真是幸运,他们看到的假象和自己认为的结果并存,而后者最终被证明是正确的。原因为多方面的,其实后来发现在某种条件下,抗体也能活化补体的旁路途经,只是Nelson发动攻击时不知道这个事实罢了。匹勒默丝毫不让步,学生Irwin Lepow曾经劝他放弃学说未果;匹勒默本身是个被Western Reserve豁免不用给学生上课的结巴,聪明的结巴会怎么用词可以想象,他应该是个糟糕的交流者。我们不知道匹勒默的反击方式,但是Mayer后来回忆匹勒默的行为让学术界更加怀疑他。

直到时间推移到了七十年代,随着蛋白纯化技术的不断进展,新的补体蛋白陆续被鉴定出来。在美国Scripps的德国人Müller-Eberhard和哈佛的Frank Austen (包括Fearon)的研究组找到独立于抗体的蛋白FB, 原来这FB就是以前被认为污染了的C1和C2, 而与Properdin一样对hydrazine敏感的C4实际上是C3,也是当时匹勒默假说中预测的Factor A。后来发现蛋白酶FD能切割FB, 这样C3和FB形成的转换酶参与活化补体,而匹勒默发现的Properdin能够使酶解过程更有效,因为Properdin的功能是使旁路转换酶(C3bBb)的半衰期成倍地延长。从生化角度,Müller-Eberhard和哈佛的Austen几乎证明匹勒默的所有结论是正确的,匹勒默只在一个细节上存在误差。加上Michael Frank的组发现补体仍在C4缺陷的豚鼠中活化,以及CVF绕过经典途经活化补体。在Mayer的支持下,有研究组显示内毒素(LPS) 可以在完全没改变早期补体成份C1,C2和C4的情况下活化补体。所以这些研究组从不同角度重新发现和确立了补体的旁路途经,但是那时匹勒默己经死了十几年了。从这里的描述可以看出,匹勒默发现的Properdin还不是旁路途经中最关键的成份,有时是可有可无的,但是他建立的Properdin系统本质上就是说的旁路途经的事。Müller-Eberhard也是只要科学不要家的典范,酒徒死于酗酒,他为自视相当高的人物,为美国科学院在院士没有注水膨胀前的院士。他的文章惯用“绝对需要”,我们近期文章应该是修正了他的一个经典科学结论。

这场科学决斗以一位著名科学家的死亡而成为传奇故事,也记录了Robert Nelson的勇敢挑战,据说他后来也住进过精神病院,但是我们还是应该将功劳也给予那些基于实验证据的反对派,因为他们在某种程度上刺激和推动了科学的发展。至于他们的私生活,开放的美国科学家著文时都说不易谈及,属于相当浪荡的那种,与Virginia Woolf等上世纪初的英伦自由派作家们可以比美。


这是作为免疫学家的Robert Nelson。西部牛仔般的英俊,他的八卦故事多并不奇怪。他不去好莱坞演电影而在免疫学领域攻击人,可点可惜。Nelson到最后仍然小看匹勒默和他的同事们,在1978年写给史学家的信中他还在指责匹勒默阵营故意(deliberate) 展现实验结果以使自己显得那么优异。Nelson贡献广泛,包括参与发现其他补体成份,以及涉及巨噬细胞的功能研究。照片上面的来自Irma Gigli, 为Müller-Eberhard还健在的妻子;下面的来自Neil Cooper。



Manfred Mayer。开始支持Nelson并且参与质疑匹勒默的Properdin学说,但是后来在实验证据面前首先提出补体旁路途经的概念。美国免疫学家协会前任主席,照片来自AAI。


Hans Müller-Eberhard。当年美国免疫研究领域影响深远的科学家,发现C3作为重要血清成份可以活化和裂解成小片段,从生化基础上奠定了旁路途经,包括发现FB和分解出其他补体成份。他家以前就是姓Muller, Hans的哥哥Eberhard在二战的俄罗斯东线阵亡后,他父亲把家族姓氏改成Müller-Eberhard。照片来自Neil Cooper的文章,下面照片为Müller-Eberhard在上世纪七十年代作为免疫系主任在Scripps领导的补体研究组。那年头教授爷们站着,女士们下跪。



匹勒默的学生Irwin Lepow。Properdin学说的继承人,他在匹勒默去世后完善了他的研究工作并且全部发表,随后自己成功纯化出Properdin蛋白质。他在1971年的补体会议中担任大会主席时,成功将Müller-Eberhard的最新研究结果解释为与匹勒默的Properdin学说一致,匹勒默终于在去世十四年后,通过他的学生为自己昭雪。Lepow在Western Reserve做到正教授后去新办的康州大学医学院做系主任。担任过美国免疫学家协会主席,本文的一些史料来自他在那里的主席演讲。他也在一些药物公司担任过执行官,为与Nelson好斗性格很不同的人。照片来自Journal of Immunology。

Robert Nelson反驳匹勒默的JEM论文。

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雅美之途 回复 悄悄话 回复 '一唯' 的评论 : Thank you for your comments. For the layman, trying to sort out the components in the classic and alternative pathways of complement activation or just memorize them, then following the logical flow you will understand the text. Pillemer playing football helped him through all university or colleges.
一唯 回复 悄悄话 是挺难看懂的,但故事很有意思,值得反复看。建立假说然后被人质疑很正常。但一个心理不抗压的人,搞不好就垮了。但好像匹勒默求学的路上屡败屡战,可不是个不抗压的人。里面可能有原因吧。
BeijingGirl1 回复 悄悄话 补充 - 还是很喜欢这样的学术哦
BeijingGirl1 回复 悄悄话 太学术了就让外行没有耐心看。 “基本都是”能否用数字表达如95%以上, 90%以上?
雅美之途 回复 悄悄话 回复 '大号蚂蚁' 的评论 : 成文帖出前,专门在题目上加上“有时”二字,就是怕人批评我不严谨。看来很难顾及所有人,还是你说话牛。
大号蚂蚁 回复 悄悄话 不是有时,是基本上都是。
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