这里说说上节提到的抗体药物偶联物（ADC，Antibody-Drug Conjugates）。1910年，Paul Ehrlich于20世纪初首次提出著名的“魔法子弹”(Magic Bullet) 理论设想，他认为可以针对病原体特殊的结构特点，寻找和研制只杀伤病原体，不影响正常组织和细胞的药物。随后，抗体药物偶联的概念被提出，它将单克隆抗体的靶标特异性和细胞毒性分子的抗肿瘤特性结合在一起。历经几十年的尝试，直到2000年靶向CD33的ADC药物Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin）出现，ADC的发展才有了成功的苗头。
Dumontet, C., Reichert, J.M., Senter, P.D. et al. Nat Rev Drug Discov 22, 641–661 (2023)
目前全球已有十几款ADC药物获批上市，包括辉瑞(Pfizer)的Mylotarg和Besponsa，罗氏(Roche)的Kadcyla和Polivy，第一三工(Daiichi Sankyo)/阿斯利康(AstraZeneca)的Lumoxiti (discontinued)和Enhertu，Seagen/武田制药(Takeda)的Adcetris，Seagen/安斯泰来(Astellas)的Padcev，Seagen/Genmab的Tivdak，葛兰素史克的Blenrep (discontinued)，吉利德(Gilead)的Trodelvy，ADCTherapeutics的Zynlonta，ImmunoGen的Elahere，荣昌生物(RemeGen)的爱地希，以及Rakuten Medical的Akalux (Cetuximab Saratolacan, in Japan only)。适应症包括淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、头颈癌、尿路上皮癌等。
下面单独介绍一下Mylotarg、Kadcyla和Enhertu。
Mylotarg是全球首款上市的ADC(2000年获FDA加速批准)，用于治疗急性粒细胞白血病（AML）。Mylotarg由人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割的连接子组成。抗体首先与(癌)细胞表面的CD33抗原结合，之后内化并释放有细胞毒性的卡奇霉素，从而诱导双链DNA断裂和细胞死亡。由于由于连接子不稳定、毒素提前释放引起严重毒性反应引发安全性问题，2010年自主撤市。后来，辉瑞补充更新了临床证据（三项临床试验研究：ALFA-0701、AML-19、MyloFrance-1），调整了给药方案，推荐剂量从9mg/m2(Q3W)调整为3mg/m2(QW)，重新向FDA递交申请。2017年，Mylotarg获批再次上市，用于用于治疗成人新确诊的髓系细胞分化抗原（CD33）阳性的AML和儿童(≥2岁)以及成人的复发难治性髓系细胞分化抗原（CD33）阳性的AML。
Kadcyla靶向Her2，是第二代ADC的代表。Kadcyla由人源化抗Her2 IgG1单抗（曲妥珠单抗）、小分子细胞毒素DM1和不可切割的连接子组成。在体循环和肿瘤微环境中能维持较高的稳定性。2013年2月22日，FDA批准Kadcyla用于曾接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的转移性Her2阳性乳腺癌患者治疗。2019年5月3日，FDA批准Kadcyla作为单一药物用于接受新辅助曲妥珠单抗治疗后残留疾病的Her2阳性乳腺癌患者的辅助治疗。Kadcyla是首款商业化非常成功的ADC，2023年销售额达到22.2亿美元。
Enhertu (DS8201 / T-DXd) 是第三代ADC的代表。Enhertu由靶向Her2的曲妥珠单抗、可切割的四肽连接子和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂组成。Enhertu的突破性意义在于其对Her2高或低表达的肿瘤细胞或Her2突变的肿瘤细胞都有效，其原因可能包括：1）T-DXd的DAR值高达8，因此具有高效的有效载荷；2）释放的有效载荷具有较高的膜透性，使其能够进入邻近的肿瘤细胞，产生旁观者效应；3）新型基于四肽的连接子在血浆中具有很高的稳定性。DESTINY-Breast04是第一个针对HER2低表达患者并获得阳性结果的III期临床试验，这一里程碑式的突破意味着T-DXd可以为过半数乳腺癌患者带来全新治疗模式。基于该结果，FDA正式批准T-DXd治疗HER2低表达的适应症。
