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ZT: 大肠癌, 胰腺癌的治疗方法

(2009-03-21 18:29:16) 下一个
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遗传性大肠癌
在大肠癌患者中,约有15%~25%的患者有大肠癌家族史,其中5%~10%的患者的家族史符合孟德尔定律,亦即符合常染色体显性遗传的特征。临床上依据有无多发性息肉病,可将遗传性大肠癌分为遗传性息肉病和遗传性非息肉病性结直肠癌二大类。遗传性息肉病又可细分遗传性腺瘤性息肉病和遗传性错构瘤性息肉病,前者包括家族性腺瘤并Turcot综合征等,后者包括:Peutz-Jeghers 综合征、家族性幼年性息肉并Cowden综合征、Ba ayan- Ruvalcaba-Riley综合征等[1,2] 。
  一、家族性腺瘤病
  家族性腺瘤病是一组以结直肠多发腺瘤为特征的常染色体显性遗传的综合征,发病率为1/8000至1/10000,约占大肠癌的1%[3,4]。
  (一)临床特征
  1. 结直肠病变 典型的FAP的定义为:以遍布整个大肠、数目超过100个以上的腺瘤性息肉和微腺瘤为临床表现的常染色体显性遗传综合征。患者十几岁时开始出现腺瘤,如不治疗,至40岁时 100%的患者会转变为结直肠癌[4,5]。
  2. 上消化道病变 超过80%的FAP患者上消化道受累。胃体、胃底区域的腺瘤称为胃底腺息肉,病理上为增生性息肉,癌变的报道罕见,因此通常不需特殊处理。与胃底腺息肉不同,胃窦近幽门处息肉大多为腺瘤,属癌前病变,活检证实后应给予完整切除,以防癌变[6,7]。
  十二指肠息肉为腺瘤性息肉,好发于十二指肠乳头处,腺瘤有时可以很小而难以发现,有时可很大,以致覆盖一部分十二指肠肠段。十二指肠腺瘤容易癌变,文献报道FAP患者十二指肠癌的危险为4%;如果十二指肠腺瘤严重或为高危腺瘤,其癌变率更可高达25%。因此,即便十二指肠乳头外观正常,也应定期对十二指肠乳头以及较大的或疑有癌变的十二指肠息肉进行活检[6~8]。
  3. 消化道外病变 FAP患者可发生甲状腺癌、腹壁韧带样瘤(又称纤维瘤病)等;或皮肤、骨和眼的非肿瘤性生长如骨瘤并皮脂囊肿、先天性视网膜色素上皮肥大症等非消化道病变[3~5]。肿瘤性病变以韧带样瘤最常见,发生率为4%~13%[9~12]。Gurbuz 报道,FAP患者伴发肠系膜或腹壁韧带样瘤的相对危险度为普通人群的852倍[10]。
  Gardner综合征1953年首先由Gardner和Richard描述,患者除大肠腺瘤病外合并有多发性骨瘤并皮肤间叶细胞源性肿瘤,为常染色体显性遗传综合征。患者突变基因位于APC基因,因此该病属FAP的一个变异型。对于Gardner综合征文献报道中没有明确的定义,上述的FAP消化道外病变(包括肿瘤性的和非肿瘤性的病变)、以及胃和小肠的多发性腺瘤都被认为是Gardner综合征的不同表现,并且肠外病变的发生和症状出现常先于大肠腺瘤玻超过50%的Gardner综合征患者有多发性骨瘤病,以下颌骨最多见、最具特征性,亦可发生于颅骨或长骨。表皮样囊肿是最常见的皮肤软组织病变(50%~65%),多位于面部、头皮和肢端;其他皮肤软组织病变包括纤维瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、神经纤维瘤、皮肤色素沉着等。肠系膜韧带样瘤是Gardner综合征患者主要的死亡原因[3~5,9~12]。
  (二)发病机理
  FAP由APC基因突变造成,该基因位于5q21-22,属抑癌基因,突变方式繁多。最常见的APC基因突变为基因序列的变化而导致终止密码提前出现,产生无功能的截缩蛋白。超过80%的FAP患者可检测到突变的APC基因,但约20%的患者应用现有的基因检测技术未能发现APC基因的突变[3~5]。
  (三)诊断
  1. 症状 常见的症状包括便血、大便习惯改变、腹痛、贫血、消瘦等。30%的FAP患者为无家族史的新发病例,这部分患者往往直到出现息肉或癌变症状后才被发现是FAP患者[5]。
  2. 检查 当肠镜或钡剂灌肠检查发现结直肠内有成百上千的息肉时,应当首先考虑患者患有FAP的可能性。通过纤维肠镜了解息肉分布范围、对息肉和可疑癌变病灶取活检、以及切除一些息肉,可以在明确诊断的同时减轻部分患者的症状。
  3. 家族史 60%~70%的家族性腺瘤病患者有明确的结直肠癌或息肉家族史,携带有从上辈遗传而来的基因突变;另约有30%的FAP患者为没有家族史的新发病例。但是,无论新发病例还是有家族史的患者,其后代都可能通过遗传而携带突变的基因,因此对FAP患者的后代定期肠道检查是必要的[3~5]。
  (四)治疗
  1. 外科手术 由于FAP患者腺瘤数目众多,不可能通过肠镜将腺瘤一一切除,而100%的患者最终将转变为结直肠癌,因此,外科手术切除整个结肠是预防FAP患者腺瘤癌变的唯一手段。常用的外科术式包括[5]:(1)全结肠切除、回直肠吻合术。(2)全结肠切除、回肠肛管吻合术。(3)结肠直肠切除术、回肠造瘘术。
  2. 药物治疗 八十年代起, AID在大肠癌和大肠腺瘤,尤其家族性腺瘤病(FAP)腺瘤防治中的地位逐渐为人们所重视。其调控肿瘤生长的分子机理主要在于抑制了环氧化酶-2 (Cyclooxygenase-2, COX-2)的活性。但是传统的 AIDs药物如舒林酸等因对消化道正常细胞中持续表达的COX-1也有抑制作用,故副作用较多,包括消化道不适、溃疡等。新一代 AIDs药物coxib类药物能选择性抑制COX-2,因此胃肠道副作用小,病人耐受性好,1999年12月,美国FDA已批准将一种coxib类药物Celecoxib(西乐葆)用于FAP。经6个月西乐葆治疗后,患者结直肠腺瘤数目明显减少[13,14]。但是,西乐葆价格较昂贵,国内患者常难以承受,因此,舒林酸仍为不错的选择。复旦大学肿瘤医院蔡三军教授曾用舒林酸治疗7例FAP患者,3例腺瘤完全消退、2例明显减少、2例症状改善,没有患者因副作用而退出治疗。
  (五)FAP患者及其家族成员的疾病监控
  1. 结直肠检查 FAP患者的家族成员发生FAP的危险性高,自12岁起应每年行肠镜检查,肠镜检查的频度根据发现的腺瘤数目、大小而定,一般为3~12个月。若24岁后仍未发生息肉,肠镜检查可改为每二年一次,直到34岁,然后每3年一次直到44岁。由于几乎所有家族性腺瘤病患者将发生结直肠癌,因此肠镜检查不是有效的防治手段。一旦诊断为FAP,应当考虑行结肠次全切除术,以减低发生结直肠癌的风险。对残留的直肠,至少每年行一次肠镜检查,手术或电灼切除息肉 [3~5]。
  2. 胃十二指肠检查 当通过外科手术减低了结直肠癌的危险后,壶腹部周围癌等其他部位肿瘤成为FAP患者主要死亡原因。因此定期检查胃十二指肠,尤其是十二指肠乳头十分重要。一般建议患者在行结肠手术后或自20岁开始做上消化道内窥镜检查,必须强调,即便十二指肠乳头外观正常,也应定期对十二指肠乳头以及较大的或疑有癌变的十二指肠息肉进行活检。如果检查结果正常或患者为典型的FAP,则每3年做一次检查;若发现有高危腺瘤,检查间隔应缩短[6~8]。
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处方1
  [组成] 丹参、生薏苡仁各30g,赤芍15g,蒲公英,白花蛇舌草各40g。
  [制用法] 每日1剂,水煎3次后合并药液,分早、中、晚内服。连续用药至症状消失。
  [疗效] 用上药治疗胰头癌患者,亦获满意效果。患者,女,44岁。手术探查见胃底及十二指肠降部有约10cm×l2cm大小包块,表面不光滑,与腹后壁组织粘连,分离困难,诊断为胰头癌淋 巴转移。见颜面水肿,皮肤及巩膜轻度黄染,便干,舌淡紫边尖红、苔薄津少,脉细数。予以本方,每日1剂,水煎服。生大黄50g,开水100~200ml浸泡频饮。1周后症状减轻,3个月后生活自理,6个月后加服多抗甲素1支/次,再治疗1年如常人。3年后B超示肝、胆、脾均正常,胰头厚35mm,体厚17mm,表面光滑,胰头回声较体部回声强。随访3年,一般情况良好。
  处方2
  [组成] 东方云芝胶囊。
  [制用法] 用东方云芝胶囊(上海新冈制药厂提供)3片/次,3次/日,口服。加放疗、化疗、免疫治疗分别为52,13,20例,肿块内注药5例。
  [疗效] 用上药治疗中晚期肿瘤?5例,其中缓解、好转、稳定63例,远处转移,恶化或死亡12例。
  处方3
  [组成]
  方①:金银花、连翘、蒲公英、夏枯草、山豆根、生大黄、象贝母、生牡蛎、玄参、天花粉、生鳖甲、山慈菇等;
  方②:肉桂、麻黄、白芥子、生半夏、生天南星、鹿角胶、白僵蚕、皂角刺等;
  方③:皂角刺、白芥子、黄药子、海藻、昆布、瓜蒌、土贝母、穿山甲、土鳖虫、桃仁泥、红花、乳香、没药、水红花子等;
  方④:生地黄、生龟甲、鳖甲、知母、二至丸、何首乌、当归、丹参、鸡血藤、白芍等。
  [制用法] 属痰毒蕴结型者,用方①;属寒痰凝滞型者,用方②;属寒凝瘀阻型者,用方③;属阴亏血燥型者,用方④。每日1剂,用水煎分2~3次内服。
  [疗效) 采用辨证治疗恶性肿瘤20例,生存7,6,5,4,3,1年分别为3,2,1,3,6,5例。
  处方4
  [组成] 柴胡、枳壳、郁金、干蟾皮、鸡内金各10g,八月札、白术、猪苓、茯苓、生薏苡仁、菝葜、半枝莲、白花蛇舌草各30g,生山楂15g。
  [加减] 痛剧者,加徐长卿、延胡索、川楝子、白芍、甘草;黄疸者,加生大黄、茵陈、栀子、田基黄;腹泻者,加诃子肉,罂粟壳、肉豆蔻、白扁豆;腹水者,加大腹皮、半边莲、龙葵;恶心呕吐者,加姜半夏、姜竹茹、赭石、枇杷叶。
  [制用法] 每日1剂,水煎服。
  [疗效] 用上药治疗晚期胰腺癌13例,生存期34,13~15,10~12,7~9个月分别为1,4,3,5例。
  处方5
  [组成] 扶康口服液(含黄芪20g,白术、天冬,枸杞子、莪术、姜半夏各10g,白花蛇舌草30g)。
  [制用法] 治疗组103例,用扶康口服液(上药制成口服液,浓度1:1)20ml/次,3次/日口服。对照组90例,用化疗,并对症处理。3周为1个周期,2个周期为1个疗程。
  [疗效] 用上药治疗中晚期恶性肿瘤(病种包括胰腺癌、肝癌、食管癌、胃癌、结肠癌、肺癌)患者,结果两组分别完全缓解4,7例;部分缓解76,20例(P<0.01);无变化16,35例;进展7,28例;中位生存期25.7,9.8个月。生存质量,体重及实验室6项(癌胚抗原、巨噬细胞吞噬率、巨噬细胞吞噬指数、NK细胞活性及OKT3,OKT4)指标治疗后两组比较均有显著性差异(P<0.001,P<0.05)。治疗组未见明显不良反应。
  处方6
  [组成] 丹参,桃仁、白花蛇舌草各20g,三棱、莪术、王不留行,山豆根、炙鳖甲、炙穿山甲、菝葜、八月札,焦山楂各15g。
  [加减] 痰凝者,加半夏、陈皮、杏仁,川朴、海浮石,象贝、山慈菇等,热毒甚者,加鱼腥草、黄连、黄柏、茵陈、栀子等;热盛者,酌加生石膏、寒水石等;阴虚者,加天冬、南沙参,北沙参、生地黄、玄参、女贞子、枸杞子等;阳虚者,加干姜、肉桂、巴戟天、附子等;气虚者,酌加党参,黄芪、白术等;血虚者,酌加当归、熟地黄、何首乌等;气滞者,酌加枳实、川朴、大腹皮等。并用FAM(或MMF)化疗方案。
  [制用法] 每日1剂,将上药水煎3次后合并药液,分早、中、晚内服。
  [疗效] 运用活血化瘀法配合化疗治疗消化道肿瘤(病种包括胰腺癌、胃癌、肝癌、大肠癌、直肠癌)38例,>3,>5,>7年生存分另Ij为30,21,5例。
  处方7
  [组成] 桃仁、丹皮、当归、延胡索、香附、五灵脂、枳壳、夏枯草、白术各12g,红花、莪术各9g,赤芍15g,半枝莲、炒鸡内金、黄芪各30g。
  [加减] 腰腹痛者,加徐长卿;口苦、黄疸者,加茵陈,柴胡,威灵仙;恶心呕吐者,加生赭石,竹茹;便秘者,加生大黄;胸腹水者,去延胡索,五灵脂,夏枯草、莪术,加猪苓、茯苓、葶苈子、车前子;吐血、便血者,去桃仁、红花、五灵脂、莪术,加仙鹤草、地榆炭、三七粉。
  [制用法] 1,2,3组分别26,25,12例,均用本方。每日1剂,水煎服。中、重度疼痛均用吗啡类药。1组并行动脉插管化疗灌注术。术后配合水化,止吐及抗感染。肝转移3例,并行肝固有动脉栓塞。3组并用短程全身化疗。
  [疗效] 用上药治疗中晚期胰腺癌患者,三组分别完全缓解1例(为1组);部分缓解5,1例(为1,3组)。
  处方8
  [组成]
  方①:制大黄、炒柴胡、黄连,黄芩、栀子、郁金、赤芍、薏苡仁、茯苓、蒲公英、茵陈、白花蛇舌草、土茯苓、莪术、壁虎;
  方②:三棱、莪术、郁金、枳壳、枳实、木香、柴胡、天龙、炙穿山甲、茵陈,黄芩,薏苡仁,焦山楂、焦神曲;
  方③;党参、苍术、白术、茯苓、莪术、焦谷芽、木香、陈皮,半夏、茯苓、枳壳、川朴、天龙、蔻仁、砂仁、生甘草;
  方④:太子参、北沙参、麦冬、天花粉、生地黄、地骨皮、焦山楂、焦神曲、木香、大腹皮、白花蛇舌草、茯苓、莪术、大黄。
  [制用法] 属湿热毒邪型者,用方①:瘀积气滞型者,用方②,脾虚湿热型者,用方③:正虚邪实型者,用方④。每日1剂,水煎服。
  [疗效] 应用中医药治疗中晚期胰腺癌68例,完全缓解4例,部分缓解32例,无变化19例,恶化13例。随访3,5年,生存各3例。应用本方时,停用其他药物。
  参考文献
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  5、 王怀璋.扶康口服液治疗中晚期恶性肿瘤103例临床研究。河南中医,1997;17(2):92
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