润涛阎的小天地

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润涛阎的科学故事(一)Yan-Maloney模型

(2019-05-08 05:43:42) 下一个

这个系列是科普,是用文科生也能轻易读懂的语言介绍润涛阎是怎么用异想天开的“野路子”游离于“主流派”之外的科学探索精彩故事。如果哪位文科生或只读过小学的读者在某地方没读懂,一定告诉我,我会进一步解释清楚。既然是科普,那就是说给大众的,就必须用大众能听得懂的语言。

 

(1)葡萄糖载体模型的建立

先看一张图(图1):

 

看了这张图,你在欣赏美才女后要把眼睛停在科学那一边,否则就不是科普了。这张图说的是什么东西呢?

 

一个世纪以前,科学家们就知道不论是细菌还是宠物还是人,只要给葡萄糖,就能成为活着的能量来源。然而,葡萄糖是如何进入细胞的?这就成了一个谜。宠物或人病了,不吃东西,给血管里输液,就是输入葡萄糖水,葡萄糖就可进入细胞被利用。科学家们早就知道,营养分子甚至水都不能随便进入细胞。水分子要是随便出入细胞,人在泳池游泳,很快胳膊就跟大腿一样粗了。所以,营养和细胞的代谢物进出细胞是受限制的。

 

我们把细胞放大,就好比没鸡蛋壳的软蛋(母鸡缺乏钙,就只能下软蛋),外面有一层膜包着,就类似于细胞膜。蛋清就类似于细胞质,蛋黄就类似于细胞核(染色体DNA就在细胞核里)。今天只科普细胞膜上的把葡萄糖带入细胞内的“葡萄糖转运蛋白”,也称“葡萄糖载体”顾名思义就是把葡萄糖带入细胞的蛋白质。因为细胞膜是以磷脂为主的材料构成,磷脂就是两头有磷分子的特殊脂肪(油,不溶于水)。葡萄糖是溶于水的有六个碳组成的糖。

 

我们把细胞比作一个篮球,篮球的皮就是细胞膜。篮球上有一个圆孔,是打气用的。我们就把“葡萄糖转运蛋白”看成是那个相嵌在篮球皮上的打气孔,葡萄糖就只能从那里进入细胞。

 

问题就来了:这载体蛋白是怎么把葡萄糖带入里边的?是谁揭开这世纪之谜的?

 

根据新闻报道http://www.wenxuecity.com/news/2019/05/01/8272330.html):

 

2014年,她37岁率领平均年龄不到30岁的团队攻克困扰结构生物学界半世纪的科学难题。首次成功解析了葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构和工作机理,这项成果,为人类探知地球生物最重要的能量来源——葡萄糖,如何进入细胞掀开了神秘面纱的一角。颜宁被认为是战胜了过去50年从事其结构研究的所有科学家。

 

1996年进入清华大学生物科学与技术系;

2000年-2007年在普林斯顿大学分子生物学系攻读博士学位并进行博士后研究;

30岁不到受聘成为清华大学生命科学学院最年轻的教授和博士生导师;

2015年获国际蛋白质学会“青年科学家奖”、“赛克勒国际生物物理奖”;

2016年,因为在蛋白质结构方面的突出贡献,入选《Nature》杂志评选的“中国科学之星”;

2017年接受美国普林斯顿大学邀请,受聘该校分子生物学系雪莉·蒂尔曼终身讲席教授的职位。

令人佩服不已的是,在当选为美国科学院外籍院士的前一天,颜宁还在庆祝自己刚刚获得“魏兹曼女性与科学奖”。毫无疑问,颜宁的学术成就已然超过导师施一公教授,成为生命科学领域的领军人物。

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各类新闻报道的引用毕。

 

读者现在可以回过头看图1左下就是葡萄糖分子进入细胞膜的机理模型(“机理”,在机械领域也可被说成是“工作原理”,农民的语言是:“怎么干的?”或“怎么弄的?”就是回答这个蛋白质是怎么把葡萄糖带入细胞膜内的,在生物学上叫“机理”)

 

下面看图2:

图2就是一个喇叭口。就是把一片细胞膜竖着放,细胞膜上的“葡萄糖载体”(载体=马车,葡萄糖等于乘客)喇叭口朝外,里边是关上的,任何分子包括水分子都进不去。只有葡萄糖分子而且是一个分子进入喇叭口,喇叭口开始变形,变成喇叭口朝里,此时里边的任何分子都不能跑出来,因为喇叭口的外面关闭了。当喇叭口朝里时,葡萄糖就进入细胞。

简单不?

 

当然简单!因为这是模型,就是示意图。模型越是简单明了,最好一目了然,就越容易被读者理解,并印象深刻。然而,这个模型还真的就是事实上的葡萄糖载体把葡萄糖分子转运进入细胞的工作原理(生物学上称为“机理”)。

 

在图1里看到的模型(喇叭口朝上变成喇叭口朝下,跟图2喇叭口朝左变成喇叭口朝右),说的100%是一回事。就是画图时把一片细胞膜竖着放还是横着放。而事实上,细胞是立体的,类似软蛋,外面的膜是一个球面,不分左右上下的,模型就是一个示意图,从左到右或从上到下是一样的。

 

那问题就来了:这个载体蛋白就是一个大分子,科学家是通过什么方法破解它的工作原理(机理)的?

 

到目前为止,有两项科学研究破解了这个谜底。一个就是图1和上周新闻介绍的“2019年美国科学院新院士名单里的华人科学家颜宁教授带领的团队”【两篇论文发表在《自然》(英文《Nature》上;一篇是2012年,一篇是2015年);还有一个就是图2下面介绍的Yan & Maloney 在1993年发表在《Cell》和1995年发表在《美国科学院院报》(英文PNAS)上的。然而,非常有趣的是:这两家用的方法完全是风马牛不相及。颜宁的方法是主流派的“X射线晶体衍射”,而润涛阎则属于另辟蹊径,或者说是在主流派眼里的“野路子”试验方法。下面简单介绍一下这都是啥玩意,它们是怎么就能确定葡萄糖载体就是如此工作的。

 

在我开始这项研究时,细菌的葡萄糖载体之一Uhpt(它是一个大分子蛋白质)基因被克隆出来了。科学家们发现,细菌的葡萄糖载体一直很保守地存下来数亿年,到了人类,依然在分子结构上跟细菌的很接近。从组成蛋白质的氨基酸上看,有差不多一半是同质的。不论是细菌还是动物植物,都是由不同的蛋白质完成不同的功能。然而,不论是什么蛋白质,都是由20种氨基酸构成,所不同的只是每种氨基酸各有多少和排列顺序。氨基酸又大致分成亲水的(不溶于油)和疏水的(溶于油但不溶于水),亲水的有带电的和不带电的,带电的有带正电有带负电的。

 

下面是葡萄糖载体的蛋白质二级结构(图3):

在我从事这个“解密”项目之前,电脑软件已经可以根据其氨基酸组成和序列把蛋白质的二级结构给你显示出来,你只要把葡萄糖载体蛋白的氨基酸顺序输入电脑,就可看到类似于上面的图3。上面讲过了,细胞膜是不溶于水的带磷的特殊脂肪,简称卵磷脂,这12个“柱子”是阿尔法螺旋,柱子的长度就是细胞膜的厚度。这12个螺旋“柱子”分成两组,在第6和第7之间有个loop,有不少带电的氨基酸。在第1和第12两头也有不在细胞膜里边的亲水的链。靠人大脑的想象便可得出:这12根螺旋柱子围在一起(第1和第12相连)就构成一个孔洞,中间靠亲水的一个loop和两根短链便可作为堵死其它分子进出只允许葡萄糖分子进入(把葡萄糖分子拉入)的马车,马车把葡萄糖分子拉入细胞内时,外面的筒子(由12个柱子围成)埋在细胞膜里不动。这可以看成是根据二级结构便可想象出来的模型。

 

然而,这个假设模型是否当真,需要科学证明。

 

在这里说一下,不论是细菌还是人的细胞膜上的葡萄糖载体,都是12根螺旋“柱子”,因为都是载葡萄糖分子进入细胞的。也就是说,只要知道其中一个葡萄糖载体是怎么把葡萄糖分子带入细胞膜内,葡萄糖转运蛋白的工作原理(机理)也就知道了,差异只是“微调”水平(比如葡萄糖磷酸化,可以发生在细胞膜外面,也可以发生在细胞膜里边。这个能量便可让葡萄糖载体变形。葡萄糖载体也可以用其它方式获得变形的能量,这在以后的章节会给出介绍)。

 

(2)我为何不用主流派的X射线晶体衍射?

想知道大分子的工作原理,最简单的一步是看它的结构是怎样的,根据结构推理出工作原理。如何才能看到分子的结构?因为分子太小,显微镜也看不到。X射线衍射,便被用于“查看”大分子的结构。那为何需要把葡萄糖载体蛋白从细胞膜上提纯出来还要结晶?因为分子是在动的。打个比方,如果你的照相机放大功能可以到能看到白糖(蔗糖)分子,可你把白糖放入水中,糖分子就在水中不停地运动,那你就无法对焦。把溶解在水中的糖脱水,结晶成白糖粉粒,糖分子就不动了,你就可以聚焦给它照相了。在我做这一研究时,还没有结晶膜蛋白的可靠技术,因为膜蛋白不溶于水。非但如此,那时的X射线衍射的硬件水平与帮助你分析的电脑软件水平,跟今天不可同日而语。一句话:从技术水平上讲那时候还办不到。所以,要么改进膜蛋白结晶技术、提高X射线衍射的硬件比如灯光和电脑软件的水平;要么就另辟蹊径,彻底放弃X射线衍射这条路。而后者往往被形容为“探讨出野路子”,用今天的话说叫“弯道超车”。

 

(3)通过“野路子”解密的结果为何被“冷藏”?

我冥思苦想出来的这个野路子其工作量巨大,我最终决定用细菌葡萄糖转运蛋白作为研究对象以解密营养分子如何进入细胞膜的世纪之谜。这个细菌葡萄糖载体基因已经被UVa大学的Kadner实验室克隆出来了(1990年发表出来了cDNA顺序)。这个膜蛋白大分子由455个氨基酸构成,我一个一个地突变这些氨基酸,做了455个基因突变体。我首先找到了“以假乱真”的探针分子。每个突变体在细胞膜上的两边用放射性底物单独做试验,把每一突变体的两边得到的数据分别做出图,就是用铅笔在作图纸上画出图表。900多张图的数据令我很头疼。那时候电脑软件还不给力,何况我还是电脑盲。这些数据都是“活体”蛋白的数据,就是说,是在细胞膜上的葡萄糖载体在转运葡萄糖分子过程中得出的数据。是葡萄糖载体在真实的运动状态下的研究结果。

 

经过资料整理,我得出的结论竟然是:这12根螺旋“柱子”是喇叭口!在喇叭口朝外时葡萄糖分子进入。葡萄糖分子进入前,喇叭口的里边是关闭的(见图2左半边),任何分子包括水分子都不能通过此口进入细胞。当葡萄糖分子进入喇叭口,12根螺旋柱子发生变形,喇叭口朝里,此时外面是关闭的(见图2右半边),外面的任何分子都不能进入细胞。我当即激动得拍桌子(我为何如此激动,下篇文章给出介绍),可手在半空停下了。因为我想到这是不可能的!因为我前边提到的,细胞膜就好比一个篮球的皮,上面有打气孔,打气孔就假设成葡萄糖载体蛋白,那如果载体蛋白不是一个跟打气孔一样固定的洞,而是不停变形的喇叭口,那它周围都是细胞膜,细胞膜虽然不是刚性的,可它能随时变形吗?我立刻去图书馆查书,因为我的研究结果表明:载体蛋白只有这一个模型!其它的都不符合我的数据证据。图书馆一查,细胞膜是随时都在扭曲变形之中。看到这句话,我就当即往回跑。一气跑到实验室,然后到最里边进入老板的办公室。

 

皮特(我老板Peter Maloney先生的名字)在打字,看到我喘不上来气一样,不知怎么回事,当即问:“润涛,发生了什么?”我一边喘气一边抹汗,然后把两胳膊合在一起,再把两手分开成喇叭口状。然后把两手的手指尖合在一起,手臂张开。反复重复这动作给他看。皮特看到我不说话而是胡乱比划,害怕我被将近三年搞出来了个无结果的结局给气疯搞成癫痫了,便仔细盯着我看。我跑到外边的实验室,拿两把板尺,都是一尺长,不用我的身体表演给他,而是用两把尺子继续表演喇叭口朝外转变成喇叭口朝里。他突然间明白了,我不是气疯了,而是在表演我的结果--葡萄糖载体的工作机理模型。

 

“葡萄糖载体蛋白的工作机理是这样的?”他惊喜地问。

我点头。

“那你跑到外面干什么去了?”

“去图书馆查书。我担心这样的结果是不可能的,因为这需要细胞膜随时都得跟着变形扭曲。我学过细胞膜这门课,可讲的基本上是分子组成和生化内容,物理特性讲得不多。我才去图书馆查书。查出来后我确定准确无误了,我就跑回来了。让你早知道几分钟。”

 

“谢谢!可我都等快三年了,还在乎几分钟?你看,我这书架上就有细胞膜专著。”

然后,我就出来喝水。皮特也跟着我出来到实验室了。他迫不及待地问:“就一种模型?”

“是的。”

“absolutely(绝对的)?”

"absolutely!"

"exclusively(唯一的,排它的,不可能有其它任何可能的)?"

“exclusively!"

就听啪的一声,他用手重力拍了桌子。

 

发表在哪里?我的建议是去《自然》(Nature),因为《Nature》有自己的新闻。皮特拿出根据文章引用率的评比排名,此时的《Cell》遥遥领先第一名。然后是《Nature》、《Science》。他说他很难放弃第一名的《Cell》。我说那要做好不被《Nature》和《science》新闻报道的准备。《细胞》评分超过《自然》好几年了,《自然》选的新闻报道多是发表在自己杂志上的文章。皮特认为我们揭开了世纪之谜的文章,发表在排名第一的《细胞》,《自然》杂志的新闻也会报道。我说:“发表在哪里你说了算。”等文章在《细胞》登出来后,他就天天等着《自然》新闻版报道我们的文章。等到第三期还是没有,他后悔了没听我的建议。这里还有另外的因素:我写的初稿题目就直接说葡萄糖载体转运葡萄糖进入细胞的机理,而他改成了低调到无法再低调的题目。还有,我初稿把内容介绍得很详细,可他把那些图表全部删掉了。他说 E = mc2 就几个字母。意思是论文简练不影响质量,而且越简练越好。我跟他说:“这样的题目,别说新闻记者,就是搞结构的,都不会去读;这内容,除了咱俩,没人看得懂。审稿人当即就退回了。”

 

“《细胞》的审稿人都是有聪明大脑的,看一遍看不懂,他们会看两遍。两遍看不懂,就会告诉杂志编辑说‘换人审稿吧,我看不懂’。不会因为看不懂就退稿。再说了,怎么会看不懂?润涛你不用担心。当他们看到模型后,必然想到是不是还有其它解释,仔细思考,他们自己就排除了其它可能性。不需要你那些图表和文字。”

 

“皮特,这不是只给一流大脑的人看的,是给这个行业靠X射线单晶衍射的无数主流派科学家们看的。就我写得啰嗦的版本,他们未必有耐心看完啊。让他们用一流的大脑思考自己的试验结果可以,让人家去思考别人搞出来的机理?我们可是在纯理论领域,如果是发明了治好癌症的药物,那你怎么写都无所谓。如果这样发表,有被主流派给冷藏的极大可能性,因为他们看不懂我们靠野路子得到的结论。何况人家看懂了也未必承认呢。”

 

“润涛,不必担心。揭秘世纪难题的文章,题目越低调越好,内容越简练越好。”

“好吧,题目和写法你说了算。”然而,我还是认可“曲高和寡”乃地球人之通病。

 

当我们看到文章没被《自然》、《科学》新闻报道,皮特开始害怕我说的被冷藏真的会发生。他担心靠X射线晶体衍射的主流派以后会在膜蛋白结晶技术提高后或者X射线衍射的硬件或电脑软件的改进而能解构膜蛋白的那一天,会有人继续解构葡萄糖载体,说我们靠野路子从活体蛋白得出的文章里没有“结构”内容而把我们揭秘葡萄糖载体的机理成果彻底埋葬。他就跟我商量:“润涛,我们需要把具体的结构也搞出来。否则,未来‘Yan模型’就可能变成‘约翰模型’、‘泰森模型’...。

 

我一听就摇头了。我认为可能被长久冷藏,但我不认为会有人用X射线衍射的方法研究葡萄糖载体的机理了,谁愿意干给他人做佐证的活啊,何况我们发表在当时排名第一的杂志上。而且搞结构只是手段,目的是从“死”的结晶出来的不动的蛋白状态推理出“活”着时是怎么动的,而我们是在细胞膜上活的蛋白测出来的动态机理。就是看它“怎么动”而非“长啥样”,跟X射线衍射得到DNA双螺旋结构目的是不同的。DNA看结构就是看结构,而我们不是要看结构,而是想知道载体在细胞膜上是怎么“动”的,怎么把葡萄糖分子带入细胞的。机理都搞明白了,还要搞具体的结构干什么?做这研究纯粹是“保护知识产权”而非科学本身。他看我摇头,就说:“通过活体蛋白明白了结构,这本身就是对结构领域的贡献。表明结构也是可以通过另辟蹊径而搞出来。”

 

我同意了,可告诉他,这可需要一年多的时间,值得吗?他说就是两年也值得。这样,我花了一年多的时间把数据做完了,整理出十几张图表。那时候没有今天的电脑软件可以把立体结构画出来看上去特别漂亮。我还是问皮特,是否找电脑软件工程师合作,搞个立体结构就好看多了。他说:“我们不是靠花里胡哨的东西吸引人,就用笔画出个平面示意图就好。”他把我写的论文初稿里的图表浓缩到三张图和文字表达上,用手在纸上画出了“结构”图。我说这个样子就去《美国科学院院报》就好了。他说好的。后来我有点后悔给了他这个建议。

 

这两篇文章发表后,皮特就说,我们这就算是搞全了,从细胞膜上的活体蛋白搞清楚了葡萄糖进入细胞膜的工作机理,还搞出来了结构图。而且都是在X射线单晶衍射技术还无法办到解析膜蛋白的年代。主流派无法用我们没搞出结构的说辞把Yan模型变成约翰模型。我那时总是说他别讲Yan模型,那是Yan-Maloney模型。他说这不重要,只要有Yan,读者就会去读原文,就知道了Maloney。那时他做梦也想不到Yan可以是阎也可以是颜。反正都是Yan,对我没损失,一家人不说两家话。可就没Maloney什么事了。

 

(4)“野路子”得出的结果算不算数?

 

我们在谈论我们靠野路子而非主流派的X射线晶体衍射得出的结论很容易被冷藏的话题时,有过多次争论,主要围绕科学界的公平,从而引申到社会公平话题。

 

主要是我对自己极难走主流派的路而感到我进入科学界是误入歧途(这一点我以后还会详细介绍我在科学领域都干了啥)。而皮特刚好相反,他认为我才是搞科学的人才。这里就涉及到公平问题。我在内心世界对走野路子有负罪感,对不起那些遵守规则一步步前行的科学家们。一次,我俩又谈起了这个话题。我问皮特:“研究癌症的别说政府科研经费了,就是私人捐款,每年那是多少亿啊。可如果假如有那么一个人,他是个油漆工,他老婆癌症晚期,疼得死去活来,就哀求丈夫帮忙让她安乐死,可丈夫说我一个油漆工什么也帮不了。老婆就说那就让她喝一口油漆,反正坏不到哪里去了,如果死了就更好。他万般无奈就把油漆递给了老婆。老婆喝了一口。没死,然后天天喝一口油漆,她感觉越来越好。最后癌细胞没了。这喝油漆的野路子就把癌症晚期的病人们一个个救活了过来。这当然是打比方,可假设这是真的,如果把癌症克星的皇冠戴在这油漆工头上,那对无数从事癌症研究的主流派科学家们公平吗?”

 

“公平!”皮特和实验室的另一位异口同声。我又拿出另一个例子:“你儿子从几岁开始就在游泳池里学游泳,后来花钱雇教练,学的是自由泳。可假如有一天有个人发明了野路子游泳法,游泳速度超过自由泳,成为世界上游泳最快的人,可他不是自由泳。如果把游泳王子的桂冠戴在他头上,那对从小就学自由泳的孩子们公平吗?”

 

“公平!只要他不说那是自由泳就行。”皮特继续反驳。可我说,那人连参加游泳比赛的机会都没有啊。主流派不认可。这是现实,你我都没办法。

 

皮特是我的聊友,他跟我总是以聊天的方式交流想法。他为了说服我继续留在科研领域,就说:“有一座陡峭的山峰,高到还没人爬上去过。人们看到山顶上总是有鹰在上面。没人知道原因。由于登山队员们的技术能力不足,登不上去,就解不开这个谜。有想走野路子的好事者,自己研究出喷气鞋。穿上喷气鞋,一下子就到了山顶,发现顶上有老鹰的窝,老鹰在窝里下蛋,孵出小鹰。这个谜就解开了。登山队员们经过多年的摸索,改进了铁钩子等工具,终于登上了山顶。可他们看到的老鹰在山顶做窝、下蛋、孵化小鹰的秘密跟早期发明了喷气鞋的那人上去后看到的秘密是一样的。难道在你润涛看来最早发现鹰为何往山顶飞的秘密归于登山队?”

 

“记者极可能认为就是登山队属于第一次登上高峰的、最早发现鹰的秘密的。因为主流派不留意造喷气鞋的单干户,也就不认可那造出喷气鞋的人是最早发现鹰的秘密的人。这没办法,社会就是这样子的。当然,从历史的长远看,总会给造喷气鞋揭开山顶老鹰之谜之人一个说法。”

 

从当年的聊天我不仅明白皮特对我们的研究结果被冷藏,甚至还有更糟糕的可能。我还是认为不会有人继续研究这个课题了。二十年后当媒体介绍颜宁教授揭秘了“半个世纪”的难题时,唯有润涛阎明白本来就超过一个世纪的奥秘被揭开,为何还被压缩成“半个世纪”了的心理原因。

 

从用X射线晶体衍射解构蛋白开始算起,到现在“半个世纪”了。这就等于是说:只有用X射线衍射揭秘的才算数,用其它方法揭秘的不算数。就好比当年皮特比喻的山顶上有鹰徘徊的秘密虽然早就被造出喷气鞋的人揭开了,但在登山队主流派说来,那是不算数的,尽管登山队到山顶看到的与早前被穿喷气鞋那人看到的秘密一模一样。

 

从逻辑上讲,只有在一种条件下才能说非主流的创新方法研究结果不算数,那就是:X射线晶体衍射得出的结果跟野路子新创方法得出的结果不一致。这表明一方是错的,只是需要进一步研究得出到底是哪一方的结论是错的。真理只能有一个。如果发生两种方法得出的结论不同的现象,一般情况下,主流派用的是流行的方法,那野路子创新方法得出的结论被质疑是合情合理的。但如果野路子创新方法得出的结论被主流派方法验证了,那只能说明野路子创新的方法再次被证明是有效的,在科学上讲其成果应该是算数的。

 

(5)润涛阎为何发自肺腑地感激颜宁的工作?

先谈论几点事实:

 

第一,颜宁的两篇Nature文章令Yan-Maloney葡萄糖载体的工作机理(喇叭口模型)被冷藏多年后再次被提起而热起来,相比之下,模型的名字叫什么属于次要地位。

 

第二,我当年自己冥思苦想出来的野路子解密的是在细胞膜上活体蛋白的工作机理,被颜宁团队用“不在细胞膜上并被结晶出来的分子通过X射线衍射得出的工作机理”所证实,而且准确无误。虽然本来就应该是这个样子的(因为我们当初是用活体蛋白研究出来的机理,那在结晶后也一样应该是喇叭口模型。这就好比发现了无菌操作技术便可打开胸腔看活人的心脏是怎么跳动的,要比发现木乃伊后解剖干尸的结构从此推理出心脏跳动的模式更符合活着时的心脏跳动模式),可听到这个消息,我还是非常欣喜若狂的,毕竟算是被主流派证明并认可了。

 

第三,X射线晶体衍射解构蛋白质,属于最常用的技术,是主流派;而活体验证葡萄糖载体蛋白的方法不属于主流派。搞X射线衍射的主流派是不看我们的文章的,不论是《Nature》的审稿人还是颜宁博士本人。如果颜宁博士读过了我们的两篇文章,那她一定会在她的论文讨论部分或引言部分写上:“我们用固定的晶体作为材料在高分辨率的条件下解构葡萄糖载体蛋白获得的机理模型跟1993年Yan&Maloney用在细胞膜上活体葡萄糖载体蛋白作为材料得出的葡萄糖转运机理一致。表明这个喇叭口模型是准确无误的。”颜宁博士的团队在解构葡萄糖载体蛋白时,是在中国北京清华大学。最近几年,国内防火墙非常严格,我今天用“百度一下,就可知道”搜索,把“Runtao Yan,Cell”放入搜索框,竟然查不出来我的文章。用我文章题目搜索,也搜不出来。显然,颜宁博士在国内是无法查出我和马龙尼先生在《Cell》和《PNAS》发表的两篇文章的。而且,我们的研究成果从未被地球上任何媒体报道过(平心而论,论文题目可能是主要原因,记者从题目根本看不出文章是干嘛的。这与皮特登峰造极水平的文笔似乎成了两级而令人费解。然而,一个极端到另一个极端往往是最近的距离,就好比图3的第1根与第12根两个极端而事实上是连在一起的)。

 

第四,我这几年一旦想起这件事就纠结。我们两个Yan都是同胞。中国人最大的缺点就是内斗内行、外斗外行。骨肉同胞何必放弃“向善”而“求真”?没那必要。可每当我想到皮特,我就感觉他还活着一样逼真。他不仅仅是我科学研究方面的恩师,也是无话不谈的挚友。他的文笔说是到了登峰造极地步也不为过。在约翰霍普金斯医学院的主楼,一进门的大厅里挂着9个人的大画像,他们是医学院建院以来被评选出来的杰出教授,最后一名就是Peter Maloney(当然我离开那里已20多年了,是否有了第10名我就不知道了)。听马龙尼先生演讲,是一种享受;读他的文章,反而非常难懂。作为霍普金斯医学院的副院长,他把主要精力放在了行政方面,然而,他当年对葡萄糖载体蛋白转运葡萄糖的机理被揭开,是非常兴奋的,也是非常在意的。这导致我花费一年多的时间继续搞“结构”。我是否在“求真”时追求“向善”,也需要照顾一下Maloney先生在九泉之下的感受?万一人真的死后还有魂儿呢?在我离开他的实验室后,他给我买机票去他那里跟他聊天,每次两天,每年一次,一共去了三次。第四年我觉得不好意思花他的钱,他又不让我自己买机票,我就说以后就在电邮里聊天好了。可见他是多么喜欢跟我闲聊。

 

这个世界上,很多人抱怨社会不公。我早在孩童时就明白这道理:抱怨不公,往往说的是对自己不公。造成这种偏见的原因是因为:自己得到了的,就认为是理所当然的是本应该得到的;没得到的,认为自己应该得到。这就导致了烦恼。而烦恼越多,幸福感就越小。明白了这个道理的人,是不会抱怨的。可我在最近的几年里总觉得应该给马龙尼先生一点点公平,不写这博文就觉得我对不起他似的。我本人早已离开膜蛋白领域,而且现在过着退休的与世无争自由自在的生活,想起葡萄糖载体蛋白的工作机理话题感觉似乎是上世纪的事了。

 

最后申明:颜宁博士的葡萄糖载体解构论文,不存在山寨我们当年论文的一丝一毫,方法上讲属于完全不同的领域,虽然得出的结论是一致的。没有重复的试验过程。两套解析过程是风马牛不相及的设计与试验。颜宁博士显然没读过我们的论文。随着新闻的热炒,我读了她的两篇Nature论文,对她的科学技术之严谨深表钦佩。不论是在膜蛋白结晶、X射线衍射的硬件与电脑软件的结合方面,其认真态度都到了精益求精的极端地步,在各个技术方面都发挥到了极致,才把分辨率提到2点几埃(2012年)又到1.5埃(2015年)。读这样的文章,是一种享受。在此,衷心感谢颜宁博士的科学精神给我们读者带来了令人叹服的欣喜。真是长江后浪推前浪,后生可畏。颜宁博士得到的荣誉,是实至名归,对此毋庸置疑,因为那是她用主流派的方法独立完成的,是在技术上精益求精把各项技术发挥到了他人做不到的极致地步,才取得的惊人成就,破解了葡萄糖载体的工作机理这一世纪之谜,并由此被选为美国科学院院士。除了葡萄糖载体的机理研究外,她的团队还对一钠离子通道完成了精彩的解构。

 

下一篇详细介绍当年我是在X射线单晶衍射技术还无法解密膜蛋白转运机理的条件下如何走野路子,用了四年时间创新出的方法直接探索在细胞膜上的活体载体蛋白的转移葡萄糖机理和结构,当然也会在后来的章节里介绍为何有那么多种葡萄糖载体(人体里有的不同组织有不同的葡萄糖载体,这与基因表达的调控有关。这涉及到糖尿病的本质以及癌细胞膜上葡萄糖载体的超量表达以夺取更多的葡萄糖)。同时介绍我在霍普金斯医学院的美好时光。润涛阎在网上发博文十多年了,大家都清楚:润涛阎的言论有错的无疑,但绝没有欺骗人而说谎的,对颜宁博士的科学成就深表敬佩是发自肺腑的。“求真、向善、唯美”的统一,是润涛阎自幼年起的终身追求。

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阅读 ()评论 (153)
评论
灌水三千 回复 悄悄话 回复 'JessAB' 的评论 :

在这篇综述中,作者指出:

The bestcharacterized members of the family are UhpT and GlpT, both of E. coli, for which detailed topological models have been presented (29, 90, 91)

其中90, 91 两篇文章就是老阎在CELL和PNAS的文章。

如果是已经有了基于功能研究的detailed model, 那么颜文中largerly unknown的说法就有些水分了。

我认为颜宁在她的结构文章中不提或只间接引老阎的文章都是欠妥当的, 特别是她的晶体结构证实了老阎的模型的时候。 如果老阎文章里的模型是错的, 不提倒也罢了。

润涛阎 回复 悄悄话 回复 'ptiger' 的评论 :

谢谢评论!刚看到颜宁发的回复,她给了钠离子的图搪塞。她不是发表的钠离子而是葡萄糖转运机理,简直令人笑掉大牙啊。真的没想到她竟然是科学家!这思维太离谱了,她搞的是葡萄糖载体机理,Yan&Maloney是第一次发表的。她如果发表的是钠离子而非葡萄糖的转运机理,她就没必要提葡萄糖载体的机理。她这是脑子乱套了?没有了基本的逻辑思维了。
livinghere 回复 悄悄话 回复 'ptiger' 的评论 : 说的非常公道。赞!
ptiger 回复 悄悄话 作为一个在学术圈混过多年的人,在此发表一点个人看法。
阎兄心态厚道,先赞一个。信息时代,优秀科学家颜宁文献没有查全,可能性几乎为零。
在此猜测一下,觉得成果重大,为优先权故,有意不引用阎兄文章。
这种情况我以前就见过。
科学诺奖授予解决有无问题的成果,不会授予改进型成果。若论原创性,解决问题的方法巧妙程度,
阎兄的工作还在后者之上。如果有获奖的那一天,我相信诺奖委员会必然会有公论。庄晓威没得诺奖,原因就是她不是第一个,即便当年的首创工作很粗糙。
JessAB 回复 悄悄话 回复 '时不时来看看' 的评论 :

Thank you for your reply. I checked that Pao et al indeed referenced R. Yan's 1993 and 1995 papers in her 1998 review paper. And Nieng's 2012 paper actually referenced Pao's 1998 paper which means Nieng cited R. Yan's papers indirectly. I think there is no requirement to reference directly every related paper especially when it was 20 years old.

I wouldn't say Nieng stole R. Yan's findings because they were already published.
紧跟着学 回复 悄悄话 回复 'lulalala' 的评论 : 非常赞同你的观点。如果颜宁做出的结果就是自己和团队辛苦做出来的,和润涛阎的结果一致只是巧合而已,我们应该尊重和认可两个人的成就,而不是打压谁,抬高谁。海外的大多数做科研的华人,也都知道和认可科学界遵循公平公正的原则。我觉得应该让颜宁和她的团队还有Nature杂志社知道老阎的发表的论文,起码认可老阎的成就。颜宁Nieng Yan现在就在美国Princeton University大学,找到她的邮箱非常容易,Google就能找到的。

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我觉得小Yan是不应该被打击的,老Yan是不应该被抹杀的。搞科研的人很辛苦,科研工作者应该有承上启下互相合作的关系,不管小Yan以前知道不知道老Yan的论文,现在她知道了就应该要面对的。
lulalala 回复 悄悄话 才看到你这篇博文,不知道现在留言是不是有点晩。
这里应该有个压差,细包改变形状是为了产生压差,葡萄糖单方向从压强高点流向压强低点,与细胞站着和躺着没关系。所以图一和图二工作示意图应该一致。
我觉得小Yan是不应该被打击的,老Yan是不应该被抹杀的。搞科研的人很辛苦,科研工作者应该有承上启下互相合作的关系,不管小Yan以前知道不知道老Yan的论文,现在她知道了就应该要面对的。
阁阁 回复 悄悄话 回复 '润涛阎' 的评论 : 93年在国内做硕士论文,查pubmed一点没有问题,付钱出关键词,图书馆给查出来存光盘,然后回头再去图书馆找相关文献,大家都是这么过来的。他们没有借口的。
wibblypig0 回复 悄悄话 回复 '雨女' 的评论 : 我在老阎下篇文里的评论表达的就是这个意思,都是华人同胞,小颜用x射线衍射的方法得出的结论刚好完美地为老阎的原创发现提供了绝佳的证明,要是小颜能在自己的论文里实事求是地引用老阎的原创论文,那将是一个完美的结局,一段华人的佳话。小颜如能克服了急功近利思想将来更为人称道,她还年轻,前面机会还多,为她惋惜。

文学城作者CNG的这篇文章https://www.wenxuecity.com/blog/201905/71475/10967.html 里面提到,德国科学家Franz Hillenkamp,因为受了田中耕一的论文启发改进了质谱技术知恩图报,在自己的论文里 引用了日本诺奖获得者田中耕一用日文发表的长期以来影响度不高的论文从而使得田中唯一的科研论文获得了诺奖。Franz Hillenkamp 虽未获诺奖,但他的节操也被人铭记。
雨女 回复 悄悄话 几年前那个化学诺贝尔奖获得者,日裔美国人。早期是MIT科学家。得奖的时候已经是出租汽车司机。采访他的记者问他,是否还想回去做科研。他说,当出租车司机挺好的。和太太两个人小日子过得很舒服。其实,就是当年没有拿到更多的经费。没有继续下来。

过几年,希望两个yan一起得奖。就有了文学城码字大拿得诺奖的故事。
冥王天蝎 回复 悄悄话 回复 '河边儿' 的评论 : 我们这些做科研的人最见不得弄虚作假。国内这些年来的道德沦丧,很大程度上就是因为做不道德的事,甚至违法犯罪,都没人追究。即使被发现后,也不追究或不敢追究。犯法或缺德耍流氓的成本代价太低甚至没有代价,所以就会不断有人去冒这样的险。像陈进的汉芯、朱令被投毒、巴拿马文件等等,这么大的事,到现在都没有下文。很奇葩,不是吗?
外乡人 回复 悄悄话 老阎:刚查了一下Maloney都没有Google scholar citations,你应该给他建一个。
雨女 回复 悄悄话 不同意颜宁因为在清华,看不到文章的说法。等看第二部分。
锦川 回复 悄悄话 老阎牛啊,主要是心态超好。
时不时来看看 回复 悄悄话 JessAB: Yan and Maloney disclosed and explained the transport mechanism of glucose through membrane surfaces is the same for all live organs from bacteria to human in their Cell paper 1993. Nieng verified the same mechanism using X-ray but claimed she found the mechanism or structure in her 2012 Nature paper. From what she referred in her reference list No. 18 by Pao et al., she appeared to have realized YM1993 Cell results and thus to steal the findings purposely.
JessAB 回复 悄悄话 For my curiosity, I downloaded the two articles, one from Nature and the other one from PNAS. Since I am not in the field of protein, I don’t quite understand the work you guys did but with respect.

However, I was just wondering:
1. Nieng’s team studied the crystal structure of the human glucose transporter GLUT1 using X-Ray technique while you studied the structure (or residues) of UhPT (a bacterial membrane transporter) using Mutagenesis.

Are human glucose transporter GLUT1 and UhpT different or the same?

2. If different, then their structures should be different regardless of how they were determined by different techniques (X-Ray vs Mutagenesis).

3. Why some people in wxc claimed that you first discovered ” 葡萄糖转运蛋白的机理及结构” if human glucose transporter GLUT1 is different from UhpT.

4. As for why Nieng’s paper did not cite your paper, I guess it is ok not to cite every paper or maybe she cited your paper indirectly.

遍野无尘 回复 悄悄话 我曾留言,不要称你的工作是“野路子”。 其实我认为用生物方法得到的应该是正路子。

关于小严是否读到老阎的文章的问题,还有一个(部分)判别办法:

老阎可以把小严文章中所有引用过的论文都拿来看一遍,不需要读文章只需要读读引用过文章的那些作者是否引用过老阎的文章。

例如小严引用过“张三的文章,那说明张三的文章小严读过,而张三的文章有引用和读到过老阎的文章。几乎可以肯定小严在读张三的文章时,一定注意到老阎的文章, 小严要是不看,那就不可思议了。
河边儿 回复 悄悄话



支持冥王天蝎的看法!这不仅仅是个人名利问题,是科学公正和科学道德问题!



冥王天蝎 2019-05-10 11:51:08 回复 悄悄话 回复 '润涛阎' 的评论 : 这个已经不是你个人名利的问题了,是社会对科学评价的公正性问题,也是科学道德问题。希望同行的朋友或有认识同行的朋友多提及此事,以促使其业界重视。当年杨振宁、李政道理论上提出宇称不守恒定律,而实验验证后来很快由吴健雄完成。杨振宁、李政道获诺贝尔物理学奖,吴健雄数度获得诺贝尔物理学奖提名,未获诺贝尔奖,但多次获得其它大奖。类似的例子,物理、化学学界很多。还有个例子就是我的同事Dan Shechtman,因发现准晶而于2011年获诺贝尔化学奖,他的故事很有意思,有兴趣的读者可以去查一下。你跟Maloney的结果早在1993年就已经得到,而颜宁是在20年之后得到。所以,该成果主要属于你跟Maloney。当然颜宁的工作也很不错,但得到的评价明显是不公正甚至是不符合事实的。这些都需要业界一步步澄清。
河边儿 回复 悄悄话 originall 2019-05-10 13:27:31 回复 悄悄话 回复 '冥王天蝎' 的评论 :

我跟你一样的思维逻辑,也想到了吴健雄,这个事情跟老阎是否大难不死,然后看破红尘无关,我们作为社会人希望科学公平公正,尊重事实,不被亵渎,我们不希望跟着指鹿为马,为皇帝的新装叫好。

希望有学生物专业的网友能比较专业地写出老阎的故事发给院士委员会和美国相关机构
冥王天蝎 2019-05-10 11:51:08 回复 悄悄话 回复 '润涛阎' 的评论 : 这个已经不是你个人名利的问题了,是社会对科学评价的公正性问题,也是科学道德问题。希望同行的朋友或有认识同行的朋友多提及此事,以促使其业界重视。当年杨振宁、李政道理论上提出宇称不守恒定律,而实验验证后来很快由吴健雄完成。杨振宁、李政道获诺贝尔物理学奖,吴健雄数度获得诺贝尔物理学奖提名,未获诺贝尔奖,但多次获得其它大奖。类似的例子,物理、化学学界很多。还有个例子就是我的同事Dan Shechtman,因发现准晶而于2011年获诺贝尔化学奖,他的故事很有意思,有兴趣的读者可以去查一下。你跟Maloney的结果早在1993年就已经得到,而颜宁是在20年之后得到。所以,该成果主要属于你跟Maloney。当然颜宁的工作也很不错,但得到的评价明显是不公正甚至是不符合事实的。这些都需要业界一步步澄清。
河边儿 回复 悄悄话 回复 'originall' 的评论 :



originall 2019-05-10 13:37:57 回复 悄悄话 回复 '润涛阎' 的评论 :

我们是匿名ID可以任意想象,其实大体也不会偏差太多,就像老阎作为普通人可以想象毛岸英的故事差不多。老阎实名上网,当然不好网上不严谨地说话,老阎跟11g是同时代的校友,同时获奖,其实如果11g这么多年不知道颜宁在做这个,基本是不可能的吧,11g如果跟老阎同专业,不记得老阎曾经做出过这个研究基本除了老年健忘也是不太可能的。

韩春雨当时可能就是为了发个paper没想到闹大了,颜宁他们很可能初衷也没想到闹大,否则都是校友同行,还不提老阎的模型,这个吃相就比较难看了。韩春雨出事儿颜宁马上跳出来反对,估计都是有过类似的没想到会闹大的经历

颜宁和11g现在应该也都看到老阎的博客了,老阎实名发文,他们肯定关注过,现在这篇,就是他们自己一时看不到,肯定也有人已经发给他们了。
河边儿 回复 悄悄话 回复 '冥王天蝎' 的评论 :

这是个不错的主意!

冥王天蝎 2019-05-10 18:09:46 回复 悄悄话 回复 'originall' 的评论 : 建议某位同行甚至博主本人写一篇这方面的Review paper并投稿影响力较高的杂志(可以考虑Nature或Science或者PNAS等,记住尽量不要投象Cell这样的专业杂志),其中自然可突出介绍这一发现的历史。审稿人在审稿过程中即可大大帮助澄清事实。可惜我不是博主研究方向,否则我会考虑写这样的文章。
河边儿 回复 悄悄话 回复 'originall' 的评论 :

这种可能性很大很大!

“以下引用Originall的评论”
不用心寒,期望值不要太高,社会还很原始,跟动物的弱肉强食没有太大的区别,
谁都不能摆脱社会局限性,适应社会去争取是正常的,不用心寒和气愤
主流媒体为了自己的利益 + 不希望给亚裔男机会,

11g和颜宁肯定早就知道这些文章和发表情况,装傻找漏儿而已。傻子都不会不看自己领域几十年的科研情况就工作,总要知道是否重复或者走了错路

现在的主流人反倒可能没那么认真刨以前的文章,或许有些人知道记得,但是11g和颜宁是200%的知道这里面的故事,并以此为模型来做的,可能没想到主流很多人可能忘记了以前的文章,颜和施就顺竿爬,其实时刻是心虚的,真自己发现的早就咋呼上天了

有cell文章在,就算她们说自己真的没看到,那是她们真白痴了赖不得别人,你看不看,cell文章一直在那

作为观众就想知道科学科研的真相,不希望给某个科研包装一个光鲜的人

张益唐那样是干什么的就是干什么的,才能知道今后怎样给科研者机会

美国从来学术腐败跟中国不相上下

当年韩春雨的事儿,颜宁首先跳出来微博说怪话
我生活着 回复 悄悄话 我对科学一窍不通,第一次点开没兴趣往下读,今天耐心地读完了,这不仅仅是科学的问题,更是做人的原则问题。您特别让人敬重!
小马识图 回复 悄悄话 老阎,牛啊。 I 服了
冥王天蝎 回复 悄悄话 回复 'originall' 的评论 : 如果想在国内传播快,可发国内网站“知乎”。
originall 回复 悄悄话 回复 '冥王天蝎' 的评论 :

我不是学生物的呀,希望老阎和其他学生物的网友都写一篇这方面比较专业的文章发给相关委员会,多人发更好,才能更引起注意,Email,邮寄,电话,匿名,实名 不限 :D
slow_quick 回复 悄悄话 感叹公平还是不公平!

我上世纪80年代还在学生阶段在中国不知名期刊上发表了一遍论文,被中国同行引用过多次,做出了更深入的结果,但后来就消沉了。

没想到20年后200几年美国某大学教授在知名期刊上发表了同样结论的论文,完全不提中国学者80年代的贡献!
冥王天蝎 回复 悄悄话 回复 'originall' 的评论 : 建议某位同行甚至博主本人写一篇这方面的Review paper并投稿影响力较高的杂志(可以考虑Nature或Science或者PNAS等,记住尽量不要投象Cell这样的专业杂志),其中自然可突出介绍这一发现的历史。审稿人在审稿过程中即可大大帮助澄清事实。可惜我不是博主研究方向,否则我会考虑写这样的文章。
originall 回复 悄悄话 很可能跟韩春雨一样,本就想多发篇paper,没想到闹大了

可是做某方向研究就不知道这个的分量吗?
originall 回复 悄悄话 回复 'Dalidali' 的评论 :

哈哈,互联网真是躺着中枪,就是没互联网电话或者邮寄也要找来看前人做了什么啊,否则真成没头苍蝇了

再说11g跟老阎校友本来就知道这些
Dalidali 回复 悄悄话 回复 'cng' 的评论 :
我觉得不是疏忽! 
颜=Yan, 阎=Yan!
 
估计老天爷故意布个局。慢慢看吧。  
cowwoman 回复 悄悄话 刚看了一些施一公的材料。他的名字是他爸给起的,寓意一心为公。他是生物分子结构领域的专科,因为他的研究领域对癌症治疗有贡献,普林斯顿大学对他不薄,所以他有实力回国选人才。他也一心想为中国做事情培养青年人才。颜宁是他亲自选的,本科毕业直接来普林斯顿读博士,而且博士毕业很快。颜宁也的确非常聪慧,站在导师的肩膀上走了捷径,没有走弯路。可以说没有施一公,就没有颜宁。分别看了师徒的演讲,还是觉得施一公更杰出一些,他的眼界更大,心胸宽广。值得一提,施一公老婆也是清华生物系的,比施一公小一届,是黑龙江省理科状元出身。颜宁有今天的成绩,最该感谢恩师。
Dalidali 回复 悄悄话 读了阎先生和"CNG"的两篇博文,感叹,真有如此的巧合! 颜,阎,汉语拼音和英文完全一样, YAN! 竟然在同一课题上以不同方式得出相同结论!  

论文的英文原文我没有读,如果这两篇博文的叙述没错的话, 我认为, 颜论文没有提及阎论文太不可思议! 对自己研究课题以前发表的文章的搜索和阅读,颜团队怎么可能会如此不完善?  在互联网的时代,以颜团队的资源,怎么可能?        
时不时来看看 回复 悄悄话 > 能记住 Dr. Yan 的姓已经不错了? :)

性别和岁数就对不上,哪年拿的学位,一长串的Nature, Science ... 这都搞错了,还搞啥纳米级别的实验 :)
油人队球迷 回复 悄悄话 回复 '润涛阎' 的评论 : 有没有这样一个可能 - 对于参与颜博士论文评定和获奖的某些主流权威学者, 他们错把此YAN当彼YAN了? 反正中国人名难分性别, 对英文母语的人, 直接忽略名字拼音, 能记住 Dr. Yan 的姓已经不错了? :)
originall 回复 悄悄话 回复 '油人队球迷' 的评论 :

93年的文章没看到?你这太侮辱颜宁和11g的智商了吧
傻子都会先找来本专业方向的文章看吧,否则做什么,不做什么,怎么做,那是苍蝇,无头的
originall 回复 悄悄话 回复 '润涛阎' 的评论 :

我们是匿名ID可以任意想象,其实大体也不会偏差太多,就像老阎作为普通人可以想象毛岸英的故事差不多。老阎实名上网,当然不好网上不严谨地说话,老阎跟11g是同时代的校友,同时获奖,其实如果11g这么多年不知道颜宁在做这个,基本是不可能的吧,11g如果跟老阎同专业,不记得老阎曾经做出过这个研究基本除了老年健忘也是不太可能的。

韩春雨当时可能就是为了发个paper没想到闹大了,颜宁他们很可能初衷也没想到闹大,否则都是校友同行,还不提老阎的模型,这个吃相就比较难看了。韩春雨出事儿颜宁马上跳出来反对,估计都是有过类似的没想到会闹大的经历

颜宁和11g现在应该也都看到老阎的博客了,老阎实名发文,他们肯定关注过,现在这篇,就是他们自己一时看不到,肯定也有人已经发给他们了。
油人队球迷 回复 悄悄话 回复 'originall' 的评论 : 这不是对相关专业人士的希望, 而是其法律义务. 在本地工程师协会, 如果你看到听到知道有人在专业领域有犯规嫌疑, 不向专业协会报告和投诉是有包庇连带责任的, 如果嫌疑人最后确认犯规.
油人队球迷 回复 悄悄话 多谢博主的博文, 不仅能激发读者对政治经济议题的参与讨论热情, 而且对生化理论如此高冷题目的了解. 作为外行, 这篇文章我是看懂了, 还生平第一次Google了Cell.com网站. 不过还在想:以老阎在中文网络世界的影响力和颜博士对社交网络的参与度, 她及其团队的人员应该很快看到这篇文章了, 即使那篇93年的论文她们至今还是没有看到. 如果现在知道前人有栽树, 所谓主流学界会怎样反应呢? 承认, 共享, 调查, 惩戒, 还是装做没事?
originall 回复 悄悄话 回复 '冥王天蝎' 的评论 :

我跟你一样的思维逻辑,也想到了吴健雄,这个事情跟老阎是否大难不死,然后看破红尘无关,我们作为社会人希望科学公平公正,尊重事实,不被亵渎,我们不希望跟着指鹿为马,为皇帝的新装叫好。

希望有学生物专业的网友能比较专业地写出老阎的故事发给院士委员会和美国相关机构
冥王天蝎 回复 悄悄话 回复 '润涛阎' 的评论 : 这个已经不是你个人名利的问题了,是社会对科学评价的公正性问题,也是科学道德问题。希望同行的朋友或有认识同行的朋友多提及此事,以促使其业界重视。当年杨振宁、李政道理论上提出宇称不守恒定律,而实验验证后来很快由吴健雄完成。杨振宁、李政道获诺贝尔物理学奖,吴健雄数度获得诺贝尔物理学奖提名,未获诺贝尔奖,但多次获得其它大奖。类似的例子,物理、化学学界很多。还有个例子就是我的同事Dan Shechtman,因发现准晶而于2011年获诺贝尔化学奖,他的故事很有意思,有兴趣的读者可以去查一下。你跟Maloney的结果早在1993年就已经得到,而颜宁是在20年之后得到。所以,该成果主要属于你跟Maloney。当然颜宁的工作也很不错,但得到的评价明显是不公正甚至是不符合事实的。这些都需要业界一步步澄清。
时不时来看看 回复 悄悄话 anion exchange protein transports glucose 6-phosphate through membrane surfaces
类似这个标题的话,俺都不用看摘要了 :)
cowwoman 回复 悄悄话 如果我没说错,老阎的论文题目是《识别细胞膜载体(通常是蛋白质)在传输反应过程中的残留物》
树屋 回复 悄悄话 小颜看不到老闫的成果的可能性极小极小。
时不时来看看 回复 悄悄话 这个细胞开合吸葡萄糖机理如果提名诺奖,必然是老阎和Maloney合得,肯定不会提小颜.诺奖科学方面的评审绝大绝大部分比科米局长还耿直.看昨天晚上的科米局长发言了吗?那才是米国人民的代表.
phytofan 回复 悄悄话 如果小施还是阎兄得奖时的同校同领域的校友,不言而喻了。
坐等阎兄这个系列之二, 以及更多精彩故事分享!
再次表示对阎兄 “求真、向善、唯美”的认同和崇敬!
武尊 回复 悄悄话 我在科学研究领域是个外行,不清楚这些研究人员是如何在研究启动之前确认自己的研究课题不是在重复其它人的工作。我只是凭感觉判断颜宁应该知道老阎在90年代就已经发表的细胞传输葡萄糖机理的结论。即使国内的互联网起步晚,但是到了05年时互联网也已经全面进入到了工作生活了,09年google才被国内封杀,在四五年的时间里没查到一篇发表在cell上的同一研究课题的论文? 中国的开放程度再加上颜宁是在美国读的博士,她在国内是完全有办法查到非保密资料的,她不会不知道老阎曾经得到的结论。

老阎拿到个诺贝尔,我们这些八杆子打不着的人也会为曾经读过你的文章而脸上有光彩。



润涛阎 回复 悄悄话 谢谢楼下各位的评论。

我没提小施,他没参与颜宁的论文。我发表葡萄糖载体的两篇文章时,小施也在霍普金斯医学院。我当时还得了霍普金斯“青年科学家奖”。他在膜蛋白结晶技术改进、X光衍射传统方法用于解构膜蛋白方面有巨大贡献。当然他搞的膜蛋白跟我搞的不是同一个蛋白。颜宁独立后他应该不知道颜宁搞什么课题。因为我猜测防火墙的缘故国内看不到PUBMED,我才估计颜宁应该没看到我的两篇论文,没说施一公。施一公如果参与了,那他应该在文章参考文献里给出我论文。就算不是朋友,那也是没有过冲突的校友加同胞,怎么可能吃身边人。所以,文章发表没有小施的名字,就别提毫不相干的人。不能一竿子打翻一船人。就好比如果我离开霍普金斯后干了什么,就把皮特马龙尼也拉进去,这有欠公平。

再谢大家的关注!我对这小事早就不在乎了,否则早就在几年前介绍给大家这故事了。跟我小时候饿得死去活来相比,这算个鸡毛啊。两个赤脚医生都判我死刑了,我竟然奇迹般活了下来,就是很久不能说话。后来慢慢地我也能发声了,就是沙哑,一辈子沙哑嗓子。要不我俩女儿不听我唱京剧呢,我给她们钱,听一段京剧20美元都不干。所以,我活下来就不错了。因为活了下来后,一生中的经历非常丰富。我慢慢写出来,保证读者有哭的时候有笑的时候。哭的时候很难受,笑的时候特开怀,忿忿不平的时候很纠结。我慢慢写。就科学的故事,还有精彩纷呈的还没写呢。润涛阎是有故事的人,而且是顶级的、能留给历史的、让后人争论的。跟这些精彩故事想比,名利就值一根鸡毛。
提酒扛花 回复 悄悄话 回复 'mike33' 的评论 : 老阎不需要颜宁的评价。
提酒扛花 回复 悄悄话 研究法方法上,老阎博士通过研究生物机理和严密逻辑推理得出的结论过程非常可贵,某种程度上比用实验工具去证实更需有想象力和更体现逻辑的严密性。颜博士实验方法也重要,严谨,坚持,一丝不苟。在研究结果上,老阎的成果应该同样得到认可。这也是科学的求真,善和美。
常看老阎文章的,可以帮助传播一下;老阎自己也应该通过合适的渠道,使自己成果被相应的科学圈里人知道。
originall 回复 悄悄话 之前我就有个疑问,11g和颜不是一直一起干活的吗?怎么11g舍得放弃这个名分?
之前看韩春雨事件刚出,颜就跳出来说怪话,感觉不是个脑子有逻辑严谨的科学工作者的做法,不觉得她能独立做出来什么。

现在终于知道为什么11g舍得放弃名分了,他们心里很明白,而且也知道美国社会给亚裔女性宽容,就算最后披露出来有什么小勾当也能宽容不会太丢面子

他们就是试探着往前走,否则11g不会放弃,他们也不会现在这样犹抱琵琶半遮面,早就大肆宣传了,11g他们可是有话语权的人

可以让子弹飞一会儿,看看他们最后怎么收场,他们可能还会半遮面地继续试探着运作,只是最后功劳可能会一人一半
冥王天蝎 回复 悄悄话 我看到这篇文章感到非常吃惊!没想到生物学界居然有如此荒唐之事出现!我不是生物学专业出身,所以不敢对博主所述作出专业判定,但我做物理、化学类科学专业研究也是很多年了。博主对此事不必谦逊,建议通过合适方式尽可能多地联系同行知名科学家陈述此事,例如,可以通过适当方式发邮件给美国院士评审委员会,问他们对此事有何评论。我相信,科学是严谨的,也是公正的。这事不是为你自己,而是为科学原创的公正性而做努力。历史上,我们物理、化学学界这样的故事也有,包括那些获过诺贝尔奖的,最终都得到了最公正的应有评价。
HBW 回复 悄悄话 就论文解释“机理”来说,小颜的图更形象生动,老阎的图太过呆板。不加以细述就难以理解。一张图胜过千言万语。遇到些形象化思维能力差的编辑迷迷糊糊的就忽略了老阎成果的重要性了。

是不是二十年前“糖尿病”这个词对受众的影响力与现在不同?所以关于细胞膜如何运转葡萄糖这个课题的注目度也完全不一样。两位YAN科学家使用不同的方法得到相同的结论而已。既然小颜借着互联网时代大放光彩,那么老阎也可以借助互联网再把自己的研究过程挖及方法再挖掘出来。没必要这么低调。读者里面有很多业界人士,上Twitter或专业论坛几个帖子就搞定了!你们几位是不是能帮帮忙?
紧跟着学 回复 悄悄话 回复 'originall' 的评论 : 我认可你的观点,国内翻墙是很容易的,像颜宁这样的科学家在做这个项目前是不可能不查阅自己领域几十年的科研成果的,哪怕这样的论文少或者偏。我们不必质疑颜宁的人品,我们不知道事实的情况下就只有相信她。也许颜宁团队就是巧合做出了和老阎一样的结果,毕竟老阎看过颜宁的文章,他是内行,他也提到颜宁团队有大量的严谨数据来证明是如何得出这个结果的。虽然讲科学无国界,但还是为颜宁和老阎骄傲,都是中国人。

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11g和颜宁肯定早就知道这些文章和发表情况,装傻找漏儿而已。傻子都不会不看自己领域几十年的科研情况就工作,总要知道是否重复或者走了错路
mike33 回复 悄悄话 关键是颜宁如何评价你
紧跟着学 回复 悄悄话 老阎看到颜宁在自己曾经熟悉和做过的项目上得出结果并得到主流社会的认可,表达出来的喜悦非常让人钦佩。对老阎这样不求功名利禄,一直追求真善美并以此为定心神针的人,这一辈子的生活是很幸福的。老阎作为科研工作者,看到颜宁的成果和自己曾经的研究得到的结果相同是多么开心啊,也是对自己成就的认可。真正的科学家对科研结果首先看到的是真,那些去争名利的科学家也是凡人,无可厚非。对人类和科研做出贡献的科学家都值得我们尊重。这里很多人嚷嚷着为老阎争名声,觉得这个荣誉应该属于老阎,老阎应该去理论他是第一发明人,这符合人之常情。我们凡夫俗子很难做到淡泊名利,只是对名利的追求轻重程度不同而已。
originall 回复 悄悄话 回复 'cowwoman' 的评论 :

精神病看来真属于神:D
cowwoman 回复 悄悄话 回复 'originall' 的评论 : 他不是因为没得奖郁闷。他是精神病,无法正常工作被学校除名。发病时有幻觉,幻觉和焦躁给他带来了一切天赋。精神病发病可以干很多惊人的大事。一般人根本做不到。
originall 回复 悄悄话 回复 'cowwoman' 的评论 :

那是他得奖了,如果该得的没得到,谁都会郁闷,因为是人,不是神
还都是社会人
油人队球迷 回复 悄悄话 博主在文章中多次写到 "颜院士及其团队做到极致, 苛求完美...", 似乎和其团队未知或者有意忽略标题一样的先前发表的论文的科学素养不相符. 又或者根据异化理论, 小颜在帮老阎抬轿子?
cowwoman 回复 悄悄话 回复 'originall' 的评论 : John Nash
那样的真天才对名利一点感觉也没有。得了奖金,说自己已经领救济多日,得奖很好,不用领救济了。现在社会就是表演的社会。全是一帮戏子。
originall 回复 悄悄话 回复 '旧日云中守' 的评论 :

不用心寒,期望值不要太高,社会还很原始,跟动物的弱肉强食没有太大的区别,
谁都不能摆脱社会局限性,适应社会去争取是正常的,不用心寒和气愤
主流媒体为了自己的利益 + 不希望给亚裔男机会,

11g和颜宁肯定早就知道这些文章和发表情况,装傻找漏儿而已。傻子都不会不看自己领域几十年的科研情况就工作,总要知道是否重复或者走了错路

现在的主流人反倒可能没那么认真刨以前的文章,或许有些人知道记得,但是11g和颜宁是200%的知道这里面的故事,并以此为模型来做的,可能没想到主流很多人可能忘记了以前的文章,颜和施就顺竿爬,其实时刻是心虚的,真自己发现的早就咋呼上天了

有cell文章在,就算她们说自己真的没看到,那是她们真白痴了赖不得别人,你看不看,cell文章一直在那

作为观众就想知道科学科研的真相,不希望给某个科研包装一个光鲜的人

张益唐那样是干什么的就是干什么的,才能知道今后怎样给科研者机会

美国从来学术腐败跟中国不相上下

当年韩春雨的事儿,颜宁首先跳出来微博说怪话
cowwoman 回复 悄悄话 比较一下老阎的图,算是模型。看看小颜的图像是挤奶。
phytofan 回复 悄悄话 这件事和DNA结构解析很象。现在说到DNA结构,想到的只有Watson &Crick的衍射图,还有啥蛇盘起来的梦,没有真正发现并做了大量前期工作的红颜薄命美女科学家 Rosalind Franklin啥事了。我也认为颜队知道阎兄的文章。
originall 回复 悄悄话 回复 'cowwoman' 的评论 :

他要有那个创意和脑子早就不天天靠炒作了
很多人背景看着比较光鲜,但是不知道到底做了什么创意,研究和贡献
cowwoman 回复 悄悄话 回复 '旧日云中守' 的评论 : 主流知道要想有一切,名气大要当先。所以有人宁可避开艰难的竞争去另辟蹊径。中国还是处女地而已。
cowwoman 回复 悄悄话 要怪还是怪施老师,给自己徒弟弄了个旧课题搞。他们该向为什么细胞膜吞吐失灵挑战,彻底击败糖尿病。。。。。
旧日云中守 回复 悄悄话 心寒国际的“主流科学家”群体、真他妈的黑啊!
originall 回复 悄悄话 回复 '润涛阎' 的评论 :

不管什么年代又不是只有google ,互联网一种途径,跟你文章发表当时她在清华有什么关系?牛顿早死了,大家还不是拿来用牛顿定律。文章不管什么时代发表都是让后代看的,当年排名第一的cell文章又不是什么地摊小报

她们肯定是看到了!!!做一个领域的研究,傻子都会找来近几十年的文章先研究三遍再开始自己的工作。

这种有cell文章有事实的东西,如果还被她们假装无视占尽所有,跟阎润涛是否谦虚,是否要隐居与世无争无关,是对科学的亵渎!
包括很多被抢攻的奖项
时不时来看看 回复 悄悄话 这是2012 Nature文章,标题的确通俗易懂。颜院士挂名最后,文后说明颜院士参与设计实验,分析结果,但为唯一执笔者。所谓文责自负,颜院士当负漏缺重要文献之责。不过如果引用了,Nature未必会给发表。

Crystal structure of a bacterial homologue of glucose transporters GLUT1–4
Linfeng Sun, Xin Zeng, Chuangye Yan, Xiuyun Sun, Xinqi Gong, Yu Rao & Nieng Yan

Nature11524, 2012

Author Contributions L.S., X.Z. and N.Y. designed all experiments. L.S., X.Z., C.Y., X.G. and N.Y. performed the experiments for structural determination, homology-based structure modelling and biochemical analysis. X.S. and Y.R. synthesized 6-BrGlc. All authors analysed the data and contributed to manuscript preparation. N.Y. wrote the manuscript.
旧日云中守 回复 悄悄话 看看这个链接http://www.bio-soft.net/database.html,
这个链接https://cloud.tencent.com/developer/article/1373823,
这个http://www.biodiscover.com/news/research/108114.html
这个http://www.360doc.com/content/10/1012/07/2711024_60263889.shtml
显示可以登录的生物数据库,写文章、找引文这些现在国内还在用,大学图书馆可以登录,(大学付费的)
google是2009年退出中国市场,2012年左右我曾经修改www.google.com为www.google.com/webhp?hl=en&gl=hk在国内上google,只是网速很慢。真正完全被屏蔽是2014年以后的事情。
遍野无尘 回复 悄悄话 科学院图书馆,离清华不远,在7,8十年代都有几乎所有不同国家的科技文献,而且还都是原版的。国内怎么能封锁科技读物?没有理由呀。可以说,清华大学和北大的图书馆也肯定有Cell的全套期刊。

老阎失误了。你不该称自己的工作为“野路子”。你这个才是生物学的正路子。如果科技界谈论起这个模型,有些人会引用这篇博文说,最早的作者(阎)认为他那些方法是“野路子”。
完了,想打(科技/署名)官司,也会输了。将来进入生物学教科书时,也没有你的份了。
时不时来看看 回复 悄悄话 纯科学上,看来颜宁院士欠润涛阎博士一个说明为啥一直没提Yan-Maloney的密切相关的两个重要文献及结果,这个说明与内斗无关。奇怪当时Nature的审稿及主编审颜宁2012及2015文章时为啥也忽略了这两篇重要文献?果真是原文题目不够清楚吗?博主或Maloney从来没公开演讲过那些结果?文章可以难懂,但公开演讲却不大可能。颜宁院士这样严重忽视已有的一致的科研结果发生在最近10-20年的确是匪夷所思。
润涛阎 回复 悄悄话 国内能上PUBMED????
fanfu002 回复 悄悄话 国内有阵学术圈可以上Google Scholar等出。其实他们翻墙也很普遍
cng 回复 悄悄话 颜院不引用阎师,应该是疏忽了。国内生物界写文章,肯定要查PUBMED, 那个是没有被封的。
旧日云中守 回复 悄悄话 回复 '润涛阎' 的评论 : 她1996年-2007年在中国,我不说她出国的经历,那时候我也在国内,那时候google是可以自由使用的,还不说所有大学申请课题的时候查新都是早期到图书馆查,然后在实验室登录数据库可以直接查,可以出钱下载原文,可以拿到海外作者的地址,我其实昨天看到阎先生的帖子就是非常的愤怒,因为我当年写的科研标书被人去掉了我的名字拿到了科研基金,我才辞职出国了。估计是他们不知道润涛先生就是那个Yan-Maloney模型中的yan,但是海外华人这么多搞基础研究的,只有我这个不搞基础研究的外行在这里表达愤怒吗?
cowwoman 回复 悄悄话 回复 'originall' 的评论 : 如果是你说的,她们不算创新了呀!既然有人用另外方法早说出了细胞进糖方法,她们只是用另外的算法解题而已。只能说美国科研项目尖端太多,中国还是起步不行。做了一个顶级项目上了自然,细胞就被国人过度认可。在美国,可能她实验用的新技术含量多,严谨,才被美国科学院认可。证明她导师还是挺有眼光,给她搭了一个好平台。当然她也是很了不起,毕竟是美国博士,思维有受西方影响。中国进步巨大,和美国慢慢接轨。她的现象,也能说出很多现状。
润涛阎 回复 悄悄话 楼下,国内防火墙要有翻墙的软件,她看不到我的文章的。明白不?就是在美国,你用百度搜索都搜不到。那时候她还在清华。
originall 回复 悄悄话 我就觉得老阎能独立思考不会在自己领域没有一点儿创意。不能独立思考的人做一辈子的科研也不会做出来什么,能独立思考的人就是横空到一个领域focus2,3年也能有自己的想法和成绩
originall 回复 悄悄话 我觉得颜宁或者十一公他们看到过老阎的文章!他们都在这个领域这么多年,cell和nature的相关文章他们肯定全都看过!如果说没看过,那肯定是装的。他们看了才会有信心细致地证明出来。如果这个要申请什么奖项,老阎一定要去争取,这个不是谦虚的问题,是对科研的尊重,实事求是,公平公正。cell发表这个有据可查


cowwoman 回复 悄悄话 细胞喇叭口吃了葡萄糖就关再把糖吐进细胞里。糖尿病人细胞喇叭口开少了,门少了,不吃葡萄糖,血糖就高了。所以找出喇叭口罢工的原因意义会更深远。我准备自费科研这个项目!(开玩笑啦)
旧日云中守 回复 悄悄话 阎先生不是猜出来了模型,是作出了模型,就像用原木作出了椅子。是画出来了这个大分子物质由455个氨基酸链接起来,形成12根柱子的通道主体,画出来柱子埋在细胞膜部分和细胞膜内、外的游离的碳链,明确标记出来开放和关闭位置的氨基酸,我不知道他是怎么做到的,因为看不到原文,我觉得他用455个突变体应该是利用穷举法观察动态情况下观察葡萄糖分子进入细胞的全过程中所有氨基酸的变化和位置,这就是结构不是猜想啊?他就差没有放一张三维的效果图了。是用放射同位素示踪显像的话,那工作量大反而就是可以通过勤奋和努力达到,创新思路,还有保证实验的可重复性和稳定性部分的工作我估计也是需要创新的。我无意恶意对颜宁教授不尊重,我也认为她是华人的骄傲,是优秀的科学家,她的工作量、仔细、严谨程度不会不阎先生差,我也没有能力和位置了解主流科学家的心胸,但是20年前搞X光衍射结构的“主流科学家”们不可能看不出来这篇论文的价值,他们是群体不约而同、或者集体漠视了Yan-Maloney模型,唯一的理由就是这个重大的发现只能是他们圈子里的,这绝对是为了名利啊!估计这也是20年了主流也不做这一块儿的原因,从这个角度分析,颜宁的团队极有可能只查新了X光衍射的文献,这样阎先生和我们吃瓜的都会好受些。
old-dream 回复 悄悄话 既然宇宙无限大,那么,物质组成的微粒也会无限小。细胞,分子级别的被人研究出来了。但是更为细小的待研究的,无穷无尽啊。神马离子啊,远远没到最小。因为,没有最小,只有更小。是不是这样呢?
歪伯 回复 悄悄话 老阎真是淡泊名利啊!和你老爸一样的性情,一个不求官,一个不求名,始终保持着清醒的判断。
如此看来,生物的这座大厦就是这样有很多基础的生化大分子建立起来的,只有四对碱基的DNA(而且还只有两种组合)这和计算机的0,1真是异曲同工。然后是细胞的组成部分,也都是简单的同一的模型,好比计算机的逻辑门一样(与,或,非,非或)简单明了,好比大厦一样,越往上发展堆叠,越是复杂,功能越是强大。可到最后的结果都会倒塌!拥有进化出来的强大大脑的人类不出意外也会“倒掉”,可能这就是事物内在的规律。但唯有底层的只有基因的病毒或单细胞的菌类还会存在,当然地球还得“活”着。
鲁钝 回复 悄悄话 大家看吧!我赌我的看法不错:阎用氨基酸变异的方法探测到了通道具有喇叭口变形的现象,因此造出了模型,猜出了通道具有喇叭口变形的特质,但是无法证实,或许是他的导师对图片和文字的修改使得他们无法证实。而颜用她的方法证实了这种猜测。而她认为自己是发现这种机理的第一人。两个人都是功不可没。
cowwoman 回复 悄悄话 我们都希望博主长寿。等到发奖那天。
1969年-1972年间,中国科学家屠呦呦领导的523课题组发现并从黄花蒿中提取了青蒿素[5]。屠呦呦也因此获得2011年拉斯克奖临床医学奖[6]和2015年诺贝尔医学奖[7]。
cowwoman 回复 悄悄话 思考的蚂蚁:颜宁是小池塘的大鱼,老阎当年的论文或许是大海里的一条小鱼。关注度不同。

这也可以揭示大学毕业支边求官的人更容易做到中央领导,而挤进北京一辈子就当个副处长。

科学家都是有现身精神和锲而不舍精神的。这点都是有异于普通人。两篇论文都付出了巨大努力。这值得大家肯定。
deep-depression 回复 悄悄话 怪不得老阎言必“真理总是掌握在少数人当中”,原来有亲身经历。不仅是真理,每个学科的话语权,也掌握在少数人手中。
我想老阎既然已经退出这个领域,就不会在乎诺奖不诺奖了。如今他发文,也只是属于不吐不快了。为老阎离开他的研究可惜,不过好彩的是我们能读到他的文字。
cloudhk 回复 悄悄话 记得诺奖就发给了发现DNA双螺旋结构的科学家。那个科学家获奖时好像才30?如果博主能得诺奖,连留言的我们都跟着沾光了。。。好光荣呀!
ptiger 回复 悄悄话 阎兄大才!准备好啊,诺奖会来敲门的!
cloudhk 回复 悄悄话 不是生物专业的,大体明白了博主的介绍。颜宁的工作是用另一个方法验证了博主的模型。两个Yan,异曲同工。
cowwoman 回复 悄悄话 颜宁的这个成果是在清华实验室做的。由于在美国一级刊物发表,被中国奉若神明,她名气大和媒体宣传不无关系。没贬低她个人不行,而是她抓住了中国过去15年腾飞的好时光,国家给予了经费支撑,她也跟对了导师。说句不好听的,女的混出名障碍比男人少多了。美国顶级学校海龟博士在中国混到顶级容易,换了脸在美国,你自己有真能耐,都不一定给你这个机会。颜宁一定程度还是沾了中国的光!肯定她本人脑子也是很清晰的那类,走对方向了。
鲁钝 回复 悄悄话 细胞膜是动态的,这应该是细胞学的基础知识吧?不是说你知识不丰富,而是说再伟大的人百密还有一疏。
Keyo 回复 悄悄话 回复 'cowwoman' 的评论 : 庄小威一个物理学家不也最后攻克生物难题去了。我感觉生物科学没方向,属于草垛里捞针的学科

生物搞到深处是化学,化学搞到深处是物理,物理学家做生物不罕见。
cowwoman 回复 悄悄话 对于普通人,她是了不起一些。她趁年轻脑子好的时候专心科研了,必将放弃一些东西。科研出成绩的人是普通人搞不过有轻度自闭的,轻度自闭的搞不过精神不太正常的。爱因斯坦自闭,。JOHN NASH是精神病。张益唐和这个颜宁都属于很专心的人。都放弃了个人生活,包括庄小威。

美国那个女科学家才是真的凡人科学家。

我是这意思。
Keyo 回复 悄悄话 Yan-Maloney模型应该不会被埋没。2002年化学诺奖得主之一田中耕一的工作发表在一个非常不起眼的杂志上,也被挖了出来。很难想象cell 和PNAS 上的工作会被忽略
润涛阎 回复 悄悄话 回复 'phytofan' 的评论 :

对不起,想不起来这么个人。不知道干什么的。
cowwoman 回复 悄悄话 我只知道植物细胞盐度大于外界液体浓度,细胞液渗出细胞壁,细胞脱水多就死了。动物细胞不一样,单细胞动物可以扑食。草履虫是单细胞,可以靠细胞自己捕捉食物。但是上升到分子生物学,我这些知识就是幼儿园的人。搞生物的人需要物理和化学功底深。庄小威一个物理学家不也最后攻克生物难题去了。我感觉生物科学没方向,属于草垛里捞针的学科。
润涛阎 回复 悄悄话 回复 'cowwoman' 的评论 :

她的文章发表在自然杂志,跟中国没关系。美国科学院院士与中国更没关系。

她是一位勤奋认真有奋斗精神的科学家。贬低人家毫无道理。这种伤害人家的话最好别说。都是同胞,何必恶语相向?不理解。
cowwoman 回复 悄悄话 我没觉得颜宁有啥特别的。我喜欢美国一个获诺奖的女科学家。她克死俩老公,生了俩还是三儿子还死一个儿子。又能生育,又能再婚还能拿奖,还能克老公。

如果颜宁这个科研结论润涛阎93年已经发表过,她也不算突破吧。似乎她这成果在中国做的,受媒体关注大而已。
润涛阎 回复 悄悄话 回复 'old-dream' 的评论 :

没任何科学知识的古人都可以设计锁和钥匙啊。任何大分子都是立体的。正电的地方跟负电的地方、疏水基与疏水基、万德华引力,等等,都是锁跟钥匙的原理。自己做一个模型,外面是锁,里边是钥匙。你去找找商店,可以买到不同尺寸的锁,你会发现一把钥匙开一把锁。
old-dream 回复 悄悄话 这么说,喇叭口必须能识别葡萄糖分子才行。怎么识别呢?
润涛阎 回复 悄悄话 回复 '杰克_JK' 的评论 :

葡萄糖载体只有一个方向运输葡萄糖,因为是能量消耗过程,所以可以逆浓度进入。我后面会讲这些。
杰克_JK 回复 悄悄话 回复 '润涛阎' 的评论 : [喇叭口朝里朝外不停地换,把葡萄糖带入细胞。 ]

》葡萄糖进入或是出细胞,是一种主动的转运过程,还是浓度梯度的作用?比如说肝细胞内的糖原降解,提高了细胞内糖的浓度,所以可以调节血糖的高低。

【喇叭口朝里朝外不停地换】,是一种随机的转换,还是哪边糖的浓度高了,喇叭口就朝向哪一边?
润涛阎 回复 悄悄话 回复 'old-dream' 的评论 :

颜宁是杰出的科学家,是值得景仰的科学家,活干得非常精致。精雕细刻,用同样的技术,其它实验室办不到,她能办到。
润涛阎 回复 悄悄话 回复 '杰克_JK' 的评论 :

人体有14种葡萄糖载体。其中有一种是靠胰岛素控制其基因表达的。但不论是多少种,从细菌到人,都是用同样的机理---喇叭口朝里朝外不停地换,把葡萄糖带入细胞。

关于基因调控,比如癌细胞需要很多葡萄糖,就需要加大葡萄糖载体的基因多表达。比如每个癌细胞上增加十倍的葡萄糖载体蛋白数量。细胞膜上到处都是葡萄糖载体喇叭口。

靶向研究,就等于导弹,把癌细胞上面的葡萄糖载体喇叭口堵死,必须是只堵死癌细胞,才能饿死癌细胞,因为葡萄糖分子进不去癌细胞了,别的细胞不受影响。

胰岛素控制的葡萄糖载体,由于胰岛素数量少,细胞膜上的葡萄糖载体喇叭口工作效率低,葡萄糖进不去细胞,就留在了血液里导致血糖高。简单不?
old-dream 回复 悄悄话 我预料,颜宁不久会到访留言。
old-dream 回复 悄悄话 老阎这篇重磅博 文应该上文学城首页。
润涛阎 回复 悄悄话 我不知道怎么科普了。我在图3给出了那是“猜想”,然后就是结论。哪里还有猜想?结论就是结论。不同的路可以得到同样的结论。我文章写得那么简单,比如穿喷气鞋到山顶看到的老鹰的窝,那是结论,不是猜想。后来爬山上去看到的也是结论,老鹰的窝。我都不知道怎么科普了。这可是给文科生写的啊。谜底就是老鹰的窝。上去的途径不同,结论是一样的,那就是老鹰的窝。说三遍:结论就是老鹰的窝。
杰克_JK 回复 悄悄话 回复 '润涛阎' 的评论 :

》的确是非常的了不起的工作!我对这个领域的背景知识不熟悉。

问问题吧,葡萄糖转运蛋白有没有亚型,在各种细胞上面的都是差不多的?你的这篇没有谈到胰岛素的作用。以前有个印象,好像说胰岛素就像是开门的钥匙,胰岛素把胰岛素受体还是直接把葡萄糖转运受体的大门开了?不知道这是不是一个错误的印象?
鲁钝 回复 悄悄话 回复 '润涛阎' 的评论 : 这个膜蛋白大分子由455个氨基酸构成,我一个一个地突变这些氨基酸,做了455个基因突变体。我首先找到了“以假乱真”的探针分子。每个突变体在细胞膜上的两边用放射性底物单独做试验,把每一突变体的两边得到的数据分别做出图,就是用铅笔在作图纸上画出图表。900多张图的数据令我很头疼。
据博主这段话,可以看到博主的确花了很大的精力和脑力在突破这个难题上面。单单把这455个氨基酸变异的工作量就很大,加上后续的工作量更是惊人。我大概猜出你是如何确定葡萄糖进入细胞内的工作机理了。
不过,主观的说一句;看上去,老阎可能通过生理实验,猜出了葡萄糖进入细胞的工作机理,而小颜则是通过X射线衍射的实验方法证实了可翻转喇叭口的工作机理。就像北佛教授说的陈景润那样;哥德巴赫提出了猜想,陈景润初步证实了猜想。
不知我说的对不对?
cowwoman 回复 悄悄话 加拿大一个拿诺贝尔奖的也是二十年之后。因为她发明的激光放大器在后来逐步应用到临床手术。
fanfu002 回复 悄悄话 佩服!“野路子”在我看来需要天马行空的想象力,天赋直觉。好奇阎兄当时想放弃科研去从事什么?
LingYuan 回复 悄悄话 看来细胞和人一样,也有口(嘴)和嗓子眼与自己的消化系统。人不舒服会呕吐,细胞有没有这种功能? 肯定也有。
旧日云中守 回复 悄悄话 怕写的多了被骂啊,但是看了您网上1994年发的大英格兰474页的图,真觉得无语啊,如果说我这种不做基础研究的傻冒读不懂您的文章,看不懂您的图片,那么他们也读不懂,查不到吗?关键词里,磷酸己糖转运蛋白的摄取 UhpT (uptake of hexose phosphate transporter),他们科研立项查新查的是啥啊?不过阎先生的确需要感谢该团队艰苦卓绝、细致、严谨的工作,验证了那个结构,如果评大奖,我觉得您本人真的可以做到与世无争,那么还要不要求真?但是如果您站出来,那咱们华人又开始内斗了?我的脑细胞真是不够用啊,情商又底,城里这么多的人都看透不说透,我咋就憋不住?
东升公社 回复 悄悄话 佩服, 佩服!
清漪园 回复 悄悄话 老阎能心平气和地谈这件事本身就是一种修为,佩服!当年老阎要是能够联系一下媒体,给文章起个吸睛的标题,好好推广一下自己的发现,也许就没颜宁啥事了。
旧日云中守 回复 悄悄话 太牛了,当年学习分子生物学就是搞不清楚这个,知道磷酸化后构象改变,不知道变化后是怎样的一个打开模式,拿三峡大坝的梯度船闸怎么也解释不通,这么说细胞膜扭曲变形是即时细胞通道开关的结果?天才的思路以外,特别佩服您的耐心和认真,把12根柱子的含碳数目和柱子外的游离部分都图示出来了,这绝对是走自己的路,让别人无路可走啊!特别是你举例活体解剖和木乃伊的例子,笑的泪了!我在想,如果颜教授能够读懂或者读到您多年前的文章,那么花费人力、物力用X-光衍射做出来证明的唯一价值就是在文学城中看您的天马行空的思路和学界的冷藏机制!感谢您对于不抱怨的金句,特别受到触动。
遍野无尘 回复 悄悄话 润涛阎 发表评论于 2019-05-08 11:34:38
回复 '遍野无尘' 的评论 : 溺水的人是死后才令水进入细胞的。人死了,没有提供给细胞能量了,什么载体蛋白都失效了。别说水分子,就是质子氢(H+)小不小?照样不能随便通过细胞膜。质子氢进入细胞膜蛋白的机理搞出来后,得了诺贝尔奖。你去搜索 ATPase,就知道了。
********************
你用H+作例子,并不合适。虽然H小,但是它带电荷的,很难通过细胞膜的疏水层。而水分子是不带电的,因此水远比H+更容易通过细胞膜。水分子通过artificial bilayer membrane 的扩散速度是 3.4x10(-3) cm/s. 据此估计水通过红血球膜的速率大约为1.2x10(-3) cm/s. 考虑到这些膜的厚度只有3-4nm, 应该说水的扩散(通过膜)的速度很高,甚至比钠离子在水溶液中的自扩散速率还高。

水可和糖形成两个氢键,总能量会超过10kJ/mol,再考虑到熵效应,把糖和水分开后送入细胞膜并不容易。况且细胞膜还有所谓的“shock wave"。 最难通过细胞膜的是离子,例如钠离子,因为带电,要通过所谓的channel。其实维持细胞内水分很重要的机理,是其中的小分子(例如钠离子,通过渗透压机理)。并不是单靠细胞膜的阻碍作用。


油人队球迷 回复 悄悄话 知道博主不为名利所动惑, 但有一个问题: 如果哪天这个课题的科研成果拿到诺贝尔奖, 那是归老阎还是小颜? 或是一起获奖? 如果一起的话, 有没有Maloney博士的份? 因为他已经不在世了. 谢谢科普
phytofan 回复 悄悄话 very impressive! 十二万分敬佩!
野路子被冷藏甚至打压在现世是会发生的。抱怨很多时候并不是为自己。不知阎兄知道Gilbert Ling吗? 希望你能comment一下他的工作,我认为他也是走在时代前面。

solo1 回复 悄悄话 有个谈得来的老板是福气。
外行问个问题,细胞是什么机理决定是长大还是分裂?
passerby2016 回复 悄悄话 the critical thinking and idealism demonstrated in your past articles is greatly appreciated. Nowadays people like you are very rare, even among intellectuals.

Time has changed, 1990s is different from 1900s when Einstein titled his articles very 'low-profile'.
润涛阎 回复 悄悄话 回复楼下,中国的事我不清楚。我出国时中国还没有私人电脑呢。即使有,老百姓也买不起。后来的情况,我一无所知。我在美国用百度搜索我的文章,啥都没有。
passerby2016 回复 悄悄话 老闫,佩服。
The pictures on the blackboard and in your article are effectively identical.

I typed 'Yan Maloney cell" in google, the top two results are your two articles. Same result from Google Scholar. Each of your articles has only 80 some citations. Very bad titles. Wonder why those who cited your article did not make a bigger noise.

It is impossible that the top scientists in China being blocked by GFW in their research, not professor Yan.

you are the best!
润涛阎 回复 悄悄话 回复 '遍野无尘' 的评论 : 溺水的人是死后才令水进入细胞的。人死了,没有提供给细胞能量了,什么载体蛋白都失效了。别说水分子,就是质子氢(H+)小不小?照样不能随便通过细胞膜。质子氢进入细胞膜蛋白的机理搞出来后,得了诺贝尔奖。你去搜索 ATPase,就知道了。
润涛阎 回复 悄悄话 Cell杂志没有新闻版。
思考的蚂蚁 回复 悄悄话 回复 '润涛阎' 的评论 :
哦,我本来以为杂志发表了你的文章就算报道了,原来不是这样的。
你说你们的研究成果从未被地球上任何媒体报道过,也就是说虽然你在Cell上发表了文章,但是就连Cell也没登新闻报道?
Cell编辑既然同意发表了你的文章,说明他是懂的,知道文章的价值的,你是不是当时就该联系编辑要求帮忙推荐发新闻报道?
北佛风光 回复 悄悄话 回复 '润涛阎' 的评论 : “可我在最近的几年里总觉得应该给马龙尼先生一点点公平,不写这博文就觉得我对不起他似的。我本人早已离开膜蛋白领域,而且现在过着退休的与世无争自由自在的生活,想起葡萄糖载体蛋白的工作机理话题感觉似乎是上世纪的事了。”

看了阎博主的科普文, 博主果然科研大才, 佩服!

阎博主才华横溢知识全面心灵手巧, 是我们这一代中难得一见的人才。 若是过去几十年能专注一个行业, 绝对会有大成就大贡献。 比如我们搞数学的陈景润张益唐等人, 都是专注数论才取得前人没有达到的成就。 陈景润本人除了数学其他方面都有点迂腐, 张益唐各方面都有才华也在subway潜心服务十几年。
遍野无尘 回复 悄悄话 没看二位yan的文章。但是把X射线衍射方称为主流, 总感觉有些别扭。蛋白质引导分子进入细胞应该是动态的。而衍射方法得到的是静态的。如同从冰的结构推出水分子是如何和其他分子作用一样。仅仅是间接证据。如果一种药能在体外导致心脏重新跳动,不能一定说明会在活人身上管用---也仅仅是(合理的)推测而已。

应该说小yan 的试验证明了老阎的推测。如同吴健雄的实验结果才让老杨振宁和李政道得了奖一样。
有些可惜了。

阎先生说只允许葡萄糖分子进入,“里边是关上时,任何分子包括水分子都进不去”, 似乎有些不好理解。其实,细胞膜本身也是可以允许水分子通过的,只是速度快慢的问题,溺水之人捞出来都是发胀的。糖分子和水分子形成氢键,会“携手”进入细胞殿堂的,况且老糖比水大四五倍,焉能不趁机“溜”进去几个?
润涛阎 回复 悄悄话 回复 'cng' 的评论 :

还没有
cng 回复 悄悄话 突变五百个点,这个工作量很大了,那个年代有很好用的商业化试机盒吗?
Qiagen还没成立呢吧。
润涛阎 回复 悄悄话 回复 '思考的蚂蚁' 的评论 :

我说的是科学杂志媒体,和科学杂志媒体的记者。我们在谈科学。

大众媒体是八卦的,不论是否是fake news,都与科学媒体无关,当然可以推波助澜。
润涛阎 回复 悄悄话 回复 'FollowNature' 的评论 :

要院士干嘛?你为何崇拜地位不同的人?院士跟修水管的有何区别?如果有区别,那是人的误判。是崇拜基因表达后的作用。这是人类的软肋。就跟羊群一样。

我放过猪,猪的眼里根本就没地位差别,不可能训练猪跟着“领头猪”走,因为猪跟猪之间的地位是平等的。人类遗传了羊的领头羊崇拜基因,导致缺乏人人生而平等的概念和独立思考能力。
欲千北 回复 悄悄话 老闫,佩服。
润涛阎 回复 悄悄话 回复 '时不时来看看' 的评论 :

那说明我的科普文章写得不详细。

当喇叭口朝外开时,什么分子进去都无效,唯独葡萄糖分子跟葡萄糖载体的结合才能让载体蛋白发生变形,然后喇叭口朝里。我在下一篇详细介绍这一点。
思考的蚂蚁 回复 悄悄话 回复 '润涛阎' 的评论 :
不过你这里说的应该是大众媒体。记者更关心噱头,跟你的文章题目和内容其实无关。
====================================================================
而且,我们的研究成果从未被地球上任何媒体报道过(平心而论,论文题目可能是主要原因,记者从题目根本看不出文章是干嘛的。
时不时来看看 回复 悄悄话 提问:细胞是如何判断来者是葡萄糖的呢?
FollowNature 回复 悄悄话 老阎好文。 想信老阎要是坚持, 也一定是美国院士啦.
绝对运动 回复 悄悄话 赞好文
润涛阎 回复 悄悄话 回复 '思考的蚂蚁' 的评论 :

你说的是大众媒体。那不关科学家的事。科学上的大的发现,是靠专业杂志的新闻媒体,比如《自然》、《科学》杂志的新闻报道。这与大众媒体毫无关系。
时不时来看看 回复 悄悄话 博主这个科普靠谱,从切身体会和成果谈这顶级问题的来龙去脉深入浅出,很不错。这个发现如果能评诺奖的话,肯定是博主得。
思考的蚂蚁 回复 悄悄话 回复 '润涛阎' 的评论 :
你误会我的意思了。我是说大部分媒体不懂也不会关心研究成果的意义,新闻看点在于美女科学家。你贴的链接里,对她的蛋白质结构工作也只是一笔带过而已。
风水纵横 回复 悄悄话 尽管不懂你们的专业但我还是感动地读完了。对于那些严谨而深刻的科学研究领域学者们深怀敬意,谢谢。
碧螺春珍珠奶茶 回复 悄悄话 不应该被埋没 这样我们就多一个来自华裔名科学家了!野路子主流路子都通罗马
润涛阎 回复 悄悄话 回复 '要做手脚滴' 的评论 :

不对。我是无法那时候任何人也无法用传统的X射线衍射方法研究葡萄糖载体,所以我另辟蹊径,找到了新方法研究出来了它的机理。颜宁是用50年前建立的方法,只是仔仔细细认认真真把技术用到极致。她的方法是传统方法,经过了一步步的改进,包括灯光、电脑软件的帮助,就可研究葡萄糖载体了。她的结果证明了我的创新方法的正确性。我的方法没人质疑过,因为就那文章的写法,没几个人能看懂,无法反驳。看懂了的,会拍案称绝。然而,曲高和寡。
碧螺春珍珠奶茶 回复 悄悄话 支持阎大师Marketing自己。亡羊补牢,不晚!
要做手脚滴 回复 悄悄话 可以这样理解吗,老闫早就提出黑洞理论,苦于当年限于技术无法用正规方法证明只能用野路子方法证明了黑洞存在, 然而不被重视。小颜用先进技术找到了真的存在黑洞,而她之前并不知道已有老闫发表了这个成果,因为国内翻墙困难,信息闭塞。那么老闫是爱因斯坦,小颜是NASA。所以你还是比小颜伟大,只是生不逢时。
润涛阎 回复 悄悄话 回复 'cng' 的评论 :
回复 'cng' 的评论 :

应该说她没看到。我的论文被冷藏,与她没丝毫关系。我发表论文的时候,她还读高中呢。引用论文是作者自己的权力。楼下说因为她是美女而被媒体看重,那才是瞎掰。在2015年的时候,我预测2016年最迟2017年她就会被选上美国科学院院士,因为她破解了葡萄糖进入细胞的工作机理这一世纪之谜。可直到今年她才被选为院士。当然,事实上是我早在1993年就破解了此机理之谜。只是被冷藏了而已。
润涛阎 回复 悄悄话 回复 '思考的蚂蚁' 的评论 :

他有一流大脑,一流文笔,可惜把才华浪费在行政当官上了。他没MD,就是PhD,只能当医学院副院长。他管医学院研究生院的招生,他最后拍板招哪个人,忙得团团转,对他自己没任何好处。他是为了霍普金斯医学院卖命,因为医学院对他不薄,他成为历史上第九人把画像挂在主楼大厅。他就决定为医学院招揽人才刻苦努力。这也没什么可指责的。人各有志,不能勉强。
cng 回复 悄悄话 阎院没有引用阎师的文章?有点可惜。
思考的蚂蚁 回复 悄悄话 可惜大众并不关心研究成果本身的重要意义,颜宁被大肆报道主要原因反而是第一是女性,第二还是美女。
老阎四年磨一剑,出了成果却被严重低估,很遗憾。Maloney有点过于自信了。技术重要,Marketing也很重要。
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