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肺炎疫苗大竞赛

(2020-02-26 05:50:08) 下一个

肺炎疫苗大竞赛

一,疫苗是防治病毒感染的神器

前面我已经有文分别谈了一下肺炎疫苗和血浆治疗的问题,这两个其实是一个问题的两个方面,血浆治疗是把刚康复病人的血中含有抗病毒抗体的液体即血浆分离出来,打给另外一个刚感染患病但还没有来得及产生抗体的病人,以抑制其体内的病毒的复制,达到抗病毒治疗的目的。

病毒进入体内后,很快就会被到处巡逻的免疫系统识别并逮捕,处理后作为抗原呈送给专门负责生产抵御外来病原入侵武器的免疫细胞,让他们产生武器,其中一种最有杀伤力的就是中和抗体。

中和抗体可以和病毒致病成分结合,这种致病成分一般是能够和宿主细胞的病毒受体结合的的那部分。当抗体和这成分结合后,就能防止其和受体结合,结果病毒就不能防进入宿主细胞,得不到复制,这样的抗体就是有中和作用的抗病毒抗体。

在武汉肺炎病毒,致病的关键部分之一就是病毒皇冠上的那个可以和肺泡上皮细胞病毒受体ACE2结合的S蛋白。据信,人体可以产生针对S-蛋白的抗体,这种抗体一旦和S-蛋白结合,即能阻止其和受体结合,让病毒不能进入细胞进行复制而失去致病的能力。

人工疫苗就是利用病毒能够病毒能够刺激免疫系统产生中和抗体的特性,通过对病毒或其致病部分的改造,让其既能保持抗原性即刺激免疫系统产生抗体的能力,又失去其致病性。

早期的疫苗是加热或其它方法灭“活”的“死”病毒,以后发展到使用经过人工改造的毒性极低的活病毒,再后来又发展到直接用那个在体外表达的含有致病部分的蛋白从重组蛋白疫苗。在这个基础上,近年来更进一步发展到直接用能够在宿主体内表达这些蛋白的核酸做核酸疫苗,让其在接种后借人体的细胞直接表达抗原蛋白。

二,不是所有的疫苗都能成功

核酸疫苗有两种,一种是含抗原蛋白基因的DNA片段的DNA疫苗,它在进入细胞后可以转录为mRNA,后者再经翻译就成为抗原蛋白。第二种是直接用mRNA作为疫苗,把它打进去后,让其在细胞内表达成抗原蛋白。

从上面来看,疫苗可以用灭活或减毒的病毒,重组抗原,或者编码抗原的遗传物质DNA或mRNA等好几种。

其实在上述这么多种类的疫苗中,最有抗原性的还是整个病毒,但是用整个病毒不仅操作比较麻烦,需要P3甚至P4实验室,而且因为培养一定量的病毒也需时比较长,而且在得到疫苗后的评价和生产时间上都比较耗时,不可能在短期内研发并生产疫苗,需要好几年的时间才能用在病人身上,对于控制在流行的传染病来说,即使不是不可能也非常非常困难。

蛋白的表达不需要培养和运用病毒,如果能够保证抗原性,不失为一个进步,比使用病毒既安全又要快些,但是在表达,分离和纯化上也存在一些困难,因为不是每个蛋白都是那么好表达的。

相对于蛋白来讲,使用DNA或者mRNA不仅简单,而且不用在活细胞里面表达,可以直接合成成单一的DNA或者mRNA,工序不仅简单,周期短,而且更容易控制,这也是人们为什么会使用这类物质作为疫苗的原因。

三,波士顿的魔党纳的疫苗是hot air 

昨天宣布将疫苗已经生产好交付给美国国家卫生研究所进行一期试验的在波士顿剑桥的那家Moderna公司生产出来的就是mRNA疫苗。消息一出,该公司的股票大涨,为什么?因为吃瓜的股民们只知道他们第一个生产出来了可以用于人体试验的疫苗,却不知道其中的细节,英语有个子曰,叫:The devil is in the detail.  魔鬼藏在细节里。

原来mRNA是一种新的疫苗种类,在技术上可以说还远远没有过关,到目前为止尚没有一种被批准上市的mRNA疫苗,最领先的也不过是临床二期,其中好几个就是这个公司的。临床二期是个什么概念呢?

如果大家看过我以前关于临床试验的文章,就知道临床试验至少要有三期,一期在志愿者身上做急性(一天到一周左右)的药物代谢学和安全测试,对疫苗来讲主要是安全性,看打了疫苗以后有无局部和全身的过敏或者其它不良反应。

如果没有大的安全问题,进入二期进行更长期的试验,这个时候就是按实际使用的情形在志愿者身上打多次或规定次数的疫苗,然后观察安全如否和是否产生想要的抗体。如果成功的话,再进入三期或者实战试验,这一期就要用于病人或者正常人防病,不仅要进行安全性和抗体效价的观察,更重要的是看能不能有效地防病。

mRNA疫苗连二期试验的结论都没有,莫说三期了,就是说这一类疫苗目前根本还没有成功的,这个技术都还没有得到印证,在这种情况下,即使宣传有了疫苗也还离成为有用的疫苗十万八千里,对于一个上市公司来说,不在新闻发布里指出这一点多少虽然没有犯法,也多少有些不地道,因为股民们看到的是希望,而这个希望最多是到用肥皂泡吹出的彩虹。

实际上这类疫苗还有很多问题要解决,譬如说打入体内易被降解,难以进入细胞,进去了又可能在没有到达包浆之前被降解了,即使一小部分到了包浆在质和量都不一定够,最后合成的 一点抗原是不是能够能被输送到免疫细胞也不清楚,其中很多问题可能是根本解决不了的,所以如果你这两天买了这个公司的股票你还是考虑一下是不是要hold。

四,天津口服疫苗是双黄连

除了这个以外,中国也有不少公司宣布疫苗研究成果,其中一个是天津大学的所谓口服疫苗,这个也被媒体以重磅新闻发布,这个和上面那个mRNA病毒一样不靠谱,原因就是他们只是拿到了在酵母里面表达的S-蛋白,说是做成了口服疫苗,实际上连它在口服后有没有用都不知道。

再说口服疫苗是非常难做的,成功的都是那些经过肠道感染的病毒,用这些病毒经过灭活或减毒后口服让他们能够感染被接种的人,在肠道刺激免疫系统引起全身和局部的抗体的产生。因为使用活病毒,有的虽然有效,会存在着一定的危险,譬如小儿麻痹症的减毒活病毒疫苗,在海地使用时就在一些免疫功能低下的小孩引起了感染患病。

还有就是武汉肺炎病毒虽然也能入侵肠道的细胞,但是天津这个疫苗不是使用的活病毒,他们用的是S-蛋白,有生物医学常识的人都知道,蛋白在胃肠里是要被消化吸收的,一旦这样,就会失去其抗原性,根本就不可能刺激免疫系统产生抗体,不然我们人体就会每天对鸡蛋,牛奶等东西产生抗体了。不知谁想出的这种馊主意,而且还敢拿出来说是重磅新闻,真是"天大"的本事,让人哭笑不得。

五,杭州疫苗也好不了多少

除了这些外,据报道杭州的“大牛”们也在试验减毒病毒,重组蛋白,腺病毒包载的DNA及mRNA疫苗,可以说是应有尽有。他们还宣布了已经研制出产生抗体的疫苗,马上可以进行动物试验,这个让烦人看得一头雾水。连动物试验都没有做怎么能知道可以产生抗体呢?目前还没有听说在有体外用疫苗刺激产生抗体的系统。

这些所谓的疫苗都存在着这样那样的问题,减毒的不知到到底能够减毒多少,重组蛋白要表达也不是那么简单,即使表达了抗原性够不够也不一定,在没有得到抗体之前,就不可能知道疫苗好不好,而且,即使知道了,还要再经过很长时间的严格测试,按正常注射途径譬如说肌注或皮下注射的话,时程是两到五年。

腺病毒DNA疫苗实际上就是利用基因治疗的原理,成功率也是很小,mRNA我上面已经说过,到目前为止还没有成功的。

六,做疫苗欲速则不达

除了上面提到的疫苗外,还有很多国内外的大小公司和研究机构在研发疫苗,在这里不一一列举,但我会关注他们,有什么进展会及时的分享。总之,现在又很多研发防止武汉肺炎的疫苗的单位,这些中有的高调,有的低调,高调的往往是为了吸眼球或者招商引资,低调的往往是那些有资金和实力踏踏实实地在做事的人,真正的疫苗往往会被他们开发出来。

七,国内国外疫情简析

好了,今天国内疫情分析,国内今天的两个主要指标即单日发病人总数和单日病死数都继续稳定地走低,预期的总病人数和死亡数也稍有降低,更值得一起的是这两个指标的可信阈值都在变小,说明电脑对自己的预测信心提高,这是因为数字是在按其整体预测的在走,如果这样继续下去到周末就会到山底,以后两周会在山下的曲径上,会有波动,但是如果不复工,开学就会进一步控制,直到完全胜利,大概在四月中旬。 按现在的发展看,武汉以外的地方可能会在三月中陆续戴着口罩复工开学。 武汉可能还要等更长时间。 

2月26日 病例总数 死亡总数 死亡率 (%)
实报数 78196 2718 3.5
预测最高值均值 85668 3885 4.5
预测最高值的下限 82355 3732 4.5
预测最高值的上限 89628 4061 4.5
       
2月25日 病例总数 死亡总数 死亡率 (%)
实报数 77785 2666 3.4
预测最高值均值 86638 3958 4.6
预测最高值的下限 82892 3776 4.6
预测最高值的上限 91213 4171 4.6

国外方面,韩国,意大利和伊朗都有大幅增加,其中韩国284,意大利91,伊朗44,从病死人数看,伊朗和意大利的数字目前仍低于按病死率为0.15%反推的总病人数,说明还有很多病人不是没有被诊断就是没有报道。 出这些国家外,欧洲其它国家也有新的病例增加,法国,西班牙和德国也出现新的病例,另外一个让人担忧的国家就是科威特,昨天一下确诊了16例子,上述数字说明病毒继续在海湾和西欧扩散。

25-Feb 实报病例总数 实报死亡总数 按湖北省外病死率为1.5%预测病人数
韩国 977 11 733
日本 854 5 333
意大利 283 7 467
伊朗 95 15 1000
       
       
26-Feb 实报病例总数 实报死亡总数 按湖北省外病死率为1.5%预测病人数
韩国 1261 12 800
日本 891 7 467
意大利 374 12 800
伊朗 139 19 1267

美国昨天新诊断了4例子,总病例数是57,好在这4个新确诊的病例都是从日本那个游轮上接回来的病人。 暂时没有社区扩散,但因为美国和新扩散地区都有很多的人员来往,社区扩散可能是迟早的事情。现在怕的不是从中国来的人,因为已经断航了,而是南韩,西欧和中东地区来的人。

如果想不被影响,美国必须和这些国家暂时断航,这个在目前是不可想象的,但等可想象的时候,恐怕是为时已晚,这也是决策者的苦衷,作为普通民众我们有时也需要体谅官员们的这些苦衷,因为有的时候这些严厉的措施确实是很难掌握的,在这个时候,指责任何人都是没有用的,唯一能做的,就是尽量避免自己不被感染,大家加油,一起度过这个难关,God bless America! God bless humanity! 

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评论
cowwoman 回复 悄悄话 回复 'Fanreninus' 的评论 : 你牛!
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 'cowwoman' 的评论 : 你不用理这个人,我估计他是一个程序,这是他在我的文下第N次贴这个话了,在其它地方也见过,我在考虑是不是把他给关了,如果关他应该是第二个,第一个是那个老飙洋文的人。
cowwoman 回复 悄悄话 回复 '行道堂主' 的评论 : 现在看,意大利,伊朗,韩国,日本明知中国这个样,他们都没做好!就别责备武汉政府和国家了。要怪只能怪这病毒太诡异!
行道堂主 回复 悄悄话 1月3号通报美国,1月7号亲自批示。
此后疫情失控,祸害了全中国甚至全世界人民!
亲自指挥、亲自部署,亲自隐瞒!
就吹牛逼捧臭脚效率最高!
包子应该立即下台谢罪!
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 'cowwoman' 的评论 : 大概武汉人年前没有去过印尼!
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 'cowwoman' 的评论 : 嗯嗯,我听很多人都这么说,我也想相信,可是就是没有试验证据。
cowwoman 回复 悄悄话 今天纽时报道。印尼还没有。

The virus sweeps the globe, with cases in at least 47 countries.
cowwoman 回复 悄悄话 回复 'Fanreninus' 的评论 : 中医肯定不是安慰医学。针灸,拔罐(菲尔普斯都用)草药都各有优势。双黄连可能对武汉肺炎无效,但同样的成分叫银黄颗粒可以治咽炎,比西药消炎药好使一百倍。我自己服用,我知道。
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 '鲁迅九' 的评论 : 哈哈,这个可是你说的!
鲁迅九 回复 悄悄话 回复 'Fanreninus' 的评论 : 你把中药当成法轮功了。中医不含气功,而法轮功顶多和气功擦点边。
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 '赌城看客' 的评论 : 其实也没有什么神秘的,就用我这样的简单的模型一样可以算,那些大拿们发表了文章预测,对错过了也没有责任,准了到处吹牛,不准只字不提,就像中医治病一样,只报喜不报忧。
赌城看客 回复 悄悄话 回复 'Fanreninus' 的评论 : 是,扩散模型太复杂,像天气预报,还是让学“应用数学”的人去做吧。
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 'cowwoman' 的评论 : 他们至少还有400病例没有查出来。伊朗更多,这两个国家明天还会大涨。
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 '赌城看客' 的评论 : 数学模型不是我的专长,我这里只是用最基本的S-fit在跟踪中国的情况,目前来看不管是发病人数还是病死人数还是很规律的。一度让我怀疑卫健委是不是有个电脑在根据事先预设的程式在报每天的数据。:)
cowwoman 回复 悄悄话 回复 'Fanreninus' 的评论 :

人家说自然病毒传染性会逐渐降低!这病毒太奇特了。

The number of coronavirus cases in Italy has jumped to 400, amid international efforts to contain the spread of the deadly outbreak.

The rise in Italy, the main focus of infection in Europe, represents a 25% surge in 24 hours
赌城看客 回复 悄悄话 我有位小朋友每天在跟踪疾病扩散情况,让我参加,业余的,可要干的却不业余。
有本书:ISBN 978-3-319-93290-3 Charting the Next Pandemic -
Modeling Infectious Disease Spreading in the Data Science Age ?2019
先搜集数据,简单的说是用关系数据库关联患者,...最后用偏微分方程、数值分析。我可不参加!
那天有个网友“PeonyInJuly”在博客里贴了一本书:《海洋动力的数值模型》,原理有类似之处,那可不好玩儿,吓死人。
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 'cowwoman' 的评论 : 北欧沦陷!
cowwoman 回复 悄悄话 芬兰两例不是丹麦。
cowwoman 回复 悄悄话 回复 '赌城看客' 的评论 : 北欧也有了。挪威一例,丹麦两例。
赌城看客 回复 悄悄话 回复 'cowwoman' 的评论 : 是, 是"一视同仁", 蔓延太可怕啦
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 'cowwoman' 的评论 : 没有种族差异
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 '赌城看客' 的评论 : 迟早的事情,希望当地能够重视,不要像欧洲和中东一样被重创!
cowwoman 回复 悄悄话 回复 '赌城看客' 的评论 : 现在看病毒并没特别歧视亚洲男性。现在意大利三百人感染,伊朗很多人感染,都不全是东亚男性。现在大家都很恐慌,基本是由epidemic到了pandemic阶段了。这病毒的高度传染性太诡异了,似乎比流感还凶。
赌城看客 回复 悄悄话 博主说的对,现在更要小心。刚刚的NHK消息: 61岁的巴西人2月9日从意大利北部回巴西,26日确诊,成为拉美第一例。
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 'cowwoman' 的评论 : 哈哈,都是些无证据的指控!:)
cowwoman 回复 悄悄话 回复 'Fanreninus' 的评论 : 你的话让我想起一个网友说武汉病毒是做灭活疫苗病毒泄露的事情。
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 '大黄鱼' 的评论 : 我只看见二次感染,没有看见二次感染死亡的报道。你在哪里看见的?
大黄鱼 回复 悄悄话 疫苗对一般病毒是有效但对新冠就很可能会致命。现在发现二次感染病毒的人死亡率极高,原因估计是抗体反而成为了病毒的anchor从而导致致命的肺部感染。疫苗也会如此!
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 'cowwoman' 的评论 : 没有什么恐怖的,很多地方都有P3。
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 '鲁迅九' 的评论 : 哈哈,看见一个报道称,每天在家喊口号:“法轮大法好”治好武汉肺炎,效果是100%。
鲁迅九 回复 悄悄话 时间和实践已证明,在对抗疫情中,中药100%有效,有些数据说是96%有效。不管怎说,中药都是有效。疫苗将是马后炮。
cowwoman 回复 悄悄话 "其实在上述这么多种类的疫苗中,最有抗原性的还是整个病毒,但是用整个病毒不仅操作比较麻烦,需要P3甚至P4实验室,而且因为培养一定量的病毒也需时比较长,而且在得到疫苗后的评价和生产时间上都比较耗时,不可能在短期内研发并生产疫苗,需要好几年的时间才能用在病人身上,对于控制在流行的传染病来说,即使不是不可能也非常非常困难。“

毛骨悚然的一段话。
cowwoman 回复 悄悄话 转发这篇。
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